LL Verneri Virtasen väitöskirja ”New Molecular Mechanisms in Castration-Resistant Prostate Cancer” tarkastettiin Turun yliopistossa perjantaina 22.5.2026

https://www.utupub.fi/bitstreams/fb160d96-29c9-48ce-8c6f-711a3c4528de/download

Vastaväittäjänä toimi professori Cory Abate-Shen (Columbian yliopisto, Yhdysvallat) ja kustoksena dosentti Maria Sundvall (Turun yliopisto).  Väitöksen alana on lääketieteellinen biokemia ja genetiikka.

Väitöskirja koostuu kolmesta osatyöstä:

I https://doi.org/10.1002/path.6468

II https://doi.org/10.1038/s41389-023-00485-z

III https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.05.079

Eturauhassyöpä aiheuttaa merkittävää sairastavuutta ja kuolleisuutta. Yleinen hoito paikallisesti levinneessä tai jo etäpesäkkeitä lähettäneessä syövässä perustuu miessukuhormonien laskemiselle kastraatiotasolle. Alkuvaiheen positiivisen vasteen jälkeen eturauhassyöpä kuitenkin alkaa usein edetä kastraatiotasosta huolimatta. Kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään ei ole parantavia hoitoja. Etäpesäkkeitä kehittänyt tauti on kuolemaan johtava sairaus. Siksi on tärkeää selvittää tekijöitä, jotka mahdollistavat kastraatioresistentin syövän kasvun ja etäpesäkkeiden muodostumisen. Näiden mekanismien tunteminen on edellytys tehokkaampien hoitojen kehittämiselle.

Tässä väitöskirjassa selvitimme uusia molekyylimekanismeja kastraatioresistentissä eturauhassyövässä, erityisesti miessukuhormonireseptori-signaloinnin ja BRCA1:n vuorovaikutusta, BRCA1-proteiinin roolia eturauhassyövässä sekä caldesmonin (CaD) roolia etäpesäkkeiden muodostumisessa. Caldesmoni on soluissa (etenkin sileässä lihaskudoksessa) esiintyvä proteiini, joka säätelee lihassolujen supistumista ja rentoutumista.

BRCA1 rajoittaa solujen hallitsematonta jakautumista osallistumalla solusyklin kontrollointiin, DNA-vaurioiden korjaukseen sekä genomin stabilisointiin muodostamalla komplekseja muiden proteiinien kanssa. Osoitimme miessukuhormonin aktivoivan NRF2:a BRCA1-välitteisesti hyödyntämällä solumalleja, hiiri-xenografteja ja potilasnäytteitä. NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) on kehon tärkein soluantioksidanttijärjestelmä ja solujen puolustusmekanismien pääsäätelijä. Se suojaa soluja oksidatiiviselta stressiltä, tulehduksilta ja myrkyiltä käynnistämällä satojen suojaavien geenien toiminnan.

Tutkimuksemme osoittivat, että BRCA1:n dynaaminen säätely eturauhassyövässä voi altistaa geneettisille muutoksille ja edistää kastraatioresistenssiä antioksidanttipuolustuksen kautta. CAD1:n hiljentäminen eturauhassyöpäsoluissa vähensi niiden kykyä muodostaa etäpesäkkeitä seeprakala-xenografteissa sekä pienoiskasvaimia 3D-ympäristössä. Havaitsimme, että CaD osallistuu säätelemään muutosta epiteelisoluista mesenkymaalisoluiksi. Havaitsimme kastraatioresistentteissä hiiri-xenografteissa solupopulaatioita, jotka ilmensivät sekä CaD:a että glukokortikoidireseptoria (GR). Lisäksi osoitimme, että GR säätelee CaD:n ilmentymistä eturauhassyövässä. Kuvailimme myös cald1-mutaatioiden vaikutukset seeprakalassa. Mutanttien fenotyyppi ei ollut letaali ja ilmentyi korkeintaan lievänä hermoston kehityshäiriönä.

Tässä väitöskirjassa tunnistettiin, että erilaiset miessukuhormoni-signaloinnin tilat voivat aiheuttaa ohimenevää geneettistä epävakautta ja vahvistaa antioksidanttipuolustusta BRCA1:n ja NRF2-aktivoinnin kautta. Lisäksi väitöskirja osoitti CaD:n aiheuttavan etäpesäkkeitä eturauhassyövässä ja että seeprakalat sietävät hyvin cald1-mutaatioita varhaisessa kehityksessä, mikä viittaa CaD:n olevan mahdollinen lääkekohde.