Eturauhassyövän tutkimuksen ja hoitojen historiaa

Tälle sivulle on koottu eturauhassyöpätutkimuksen ja hoitojen historiasta Suomessa kertovia kirjoituksia.

Finnprostata – historiikki

Suomessa oli jo pitkään kytenyt ajatus eturauhassyövän hoidon yhtenäistämisestä ja siihen liittyvän monikeskustutkimuksen järjestämisestä. Ajatus kirjautui tammikuussa 1979, kun K.J. Oraviston ja Olof Alfthanin allekirjoittama kirje lähetettiin Suomen urologeille.

Kirje herätti riittävästi vastakaikua ja vähitellen ajatukset alkoivat muotoutua selviksi toiminnan suuntaviivoiksi. Ensimmäinen ja perustava Finnprostata-tutkimusryhmän kokous pidettiin syyskuussa 1980, jolloin päätettiin jo varsin pitkälle tulevan tutkimustyön päämääristä.

Ryhmän ensimmäisestä kokouksesta ei löydy pöytäkirjaa (liekö pidettykään?), mutta toiseen varsinaiseen kokoukseen 6.2.1981 Meilahden sairaalassa osallistuivat: puheenjohtajana Olof Alfthan (HYKS), sihteerinä Jaakko Permi (E-SKS), Aito Waris (P-KKS), Olavi Lukkarinen (E-PKS), Harri Juusela (Jorvin sairaala), Sakari Rannikko (Koskelan sairaala), Jaakko Seppänen (TaKS), Pellervo Petäys (ÄAS), Kari Halme (K-HKS), Matti Saarialho (D-laitos) ja Erkki Hansson (VKS).

Tutkimusryhmän ensimmäisenä puheenjohtajana toimi Olof Alfthan vuoteen 1993 saakka ja Sakari Rannikko vuosina 1993-1995. Hänen jälkeensä puheenjohtajana toimivat Teuvo Tammela ja Mika Matikainen ja tällä hetkellä Teemu Murtola.
Alusta lähtien oli selvää, että selkeä yhteistyö ja säännölliset tapaamiset ovat välttämättömiä tutkimusryhmän koossapysymiseksi ja tutkimusten läpiviemiseksi. Niinpä vuosittain on pidetty 2-4 yhteistä kokousta, joissa on raportoitu meneillään olevien tutkimusten tuloksia ja suunniteltu uusia. Säännöllisten yhteisten tapaamisien merkitys on selvästi korostunut tutkimusryhmän 40 toimintavuoden aikana.

Ensimmäinen projekti, ns. Finnprostata I käynnistyi vuonna 1979. Siinä oli mukana kaikkiaan 404 potilasta. Tämän tutkimuksen perusteella valmistui vuonna 1986 Reijo Haapiaisen väitöskirja, joka käsitteli eturauhassyövän ennusteellisia tekijöitä (“Studies on prognostic factors in prostatic cancer”).

Finnprostata II-tutkimuksessa vertailtiin orkiektomian ja estrogeenihoidon (polyestradiolifosfaatti) tehoa ja turvallisuutta levinneen eturauhassyövän hoidossa. Tutkimus alkoi vuonna 1985 ja siinä oli mukana 200 potilasta. Lisäksi tähän tutkimukseen sisältyi selvitys asetosalisyylihapon (“aspiriinin”) mahdollisesta tehosta estää estrogeenihoidon aiheuttamia verisuonitukoksia. Jussi Aro väitteli näiden tutkimusten tulosten perusteella vuonna 1991 (“Studies on the clinical efficacy and side-effects of the palliative treatment of prostatic cancer”).

Finnprostata III-tutkimuksessa, joka käynnistyi vuonna 1986, vertailtiin estramustiinifosfaatin ja matala-annoksisen epirubisiinin tehoa hormonirefraktäärin prostatakarsinooman hoidossa. Tutkimukseen rekrytoitiin 41 potilasta. Tulokset on julkaistu: ”Elomaa I. ym. Hormone-resistant metastatic prostate cancer. Comparisons between estramustine phosphate and low-dose epirubicin treatments.Eur Urol1991;19(1):12-5”.

Finnprostata IV-tutkimus alkoi vuonna 1988. Siinä vertailtiin polyestradiolifosfaatin ja silloin uudentyyppisen hormonaalisen hoidon, ns. LHRH-analogihoidon (busereliini) tehoa ja turvallisuutta levinneen eturauhassyövän hoidossa. Tutkimuksessa oli mukana 144 potilasta.

Finnprostata V-tutkimuksessa selvitettiin bifosfonaatin (klodronaatti-Bonefos®) tehoa eturauhassyövän etäpesäkkeiden aiheuttamien kipujen hoidossa. Timo Kylmälän väitöskirja (“Prostate Cancer and Bone Metastases. The Effect of Clodronate”) vuodelta 1996 perustuu osittain Finnprostata-5-tutkimukseen.

Finnprostata VI-tutkimukseen rekrytoitiin tammikuun 1990 ja maaliskuun 1994 välisenä aikana yhteensä 444 potilasta. Tutkimuksessa on verrattu orkiektomiaa ja polyestradiolfosfaattia paikallisesti levinneen tai metastasoineen eturauhassyövän hoidossa. Arto Mikkolan väitöskirja (“Primary Polyestradiol Phosphate versus Orchiectomy for Advanced Prostate Cancer”) vuodelta 2008 käsittelee tämän tutkimuksen tuloksia lähinnä ennusteellisten tekijöiden ja polyestradiolifosfaattihoitoon liittyvien sydän- ja verisuonisairauksien osalta.

Finnprostata VII-tutkimus käynnistyi vuonna 1997. Tutkimuksessa verrattiin jatkuvaa ja intermittoivaa antiandrogeenihoitoa levinneen eturauhassyövän hoidossa. Tutkimukseen rekrytoitiin kaikkiaan 852 potilasta, joista voitiin randomisoida 554 potilasta. Arto Salonen Kuopiosta väitteli aiheesta vuonna 2013 (“Intermittent versus continuous androgen deprivation in patients with advanced prostate cancer”).

Finnprostata VIII-tutkimus alkoi vuonna 1999. Tutkimuksen tavoitteena on ollut selvittää, voidaanko Samarium-hoidolla viivästyttää luustokipujen alkamista, kun hoito aloitetaan jo kemiallisen progression toteamisvaiheessa. Tutkimuksen koordinaattorina on toiminut Teuvo Tammela TaYS:sta.

Finnprostata IX-tutkimus eli ns. kansallinen eturauhassyöpäkudossiruprojekti on hyvässä vauhdissa. Tutkimusvastaavana toimii Antti Rannikko HYKS:stä. Urologien ja muiden alojen asiantuntijoiden mielestä tutkimus on ehdottomasti saatava etenemään suunnitellulla tavalla, jotta suomalainen molekyylibiologinen eturauhastutkimus pysyisi kansainvälisen kehityksen mukana.

Finnprostata X-tutkimus, jossa on tarkoitus selvittää radikaaliprostatektomian jälkeisen adjuvanttisädehoiton merkitystä potilaan kokonaisennusteen kannalta. Kyseessä on suuri yhteishanke suomalaisten urologien ja onkologien kesken. Tutkimus on käynnistynyt ja noin puolet 250 tavoitteena olevasta potilaasta on rekrytoitu. Tutkimuksen koordinaattorina toimii Teuvo Tammela TayS:sta.

Suurta mielenkiintoa tutkimusryhmän jäsenissä on herättänyt kansainvälinen yhteistyöprojekti eli eturauhassyövän aktiiviseurantatutkimus (PRIAS), joka myös on saatu hyvin käyntiin. Tämän Finnprostata XI-tutkimuksen vastaavana tutkijana toimii Antti Rannikko HYKS:stä.

Finnprostata XII-tutkimuksessa verrataan laserhoitoa perinteiseen ”höyläys”-toimenpiteeseen (TURP) hyvänlaatuisen eturauhasliikakasvun hoidossa. Vastaavana tutkijana toimii Hannu Koistinen HYKS:stä.

Finnprostata XIII-tutkimus käsittelee robottiavusteista radikaalista prostatektomiaa ja sen tuloksia Suomessa. Vastaavana tutkijana toimii Antti Kaipia SaKS:sta.

Finnprostata XIV-tutkimuksessa (ns. MULTI-IMPROD) selvitetään magneettikuvauksen merkitystä eturauhassyövän primaaridiagnostiikassa. Vastaavana tutkijana toimii Peter Boström TYKS:stä.

Monissa mainituissa Finnprostata-tutkimuksissa on saatu myös muuta uutta ja arvokasta tietoa, joka sinänsä ei liity tutkimuksen nimestä ilmenevään tutkimustarkoitukseen. Tällaisia ovat olleet esimerkiksi hormonitutkimukset ja PSA:n merkitys eturauhassyövän toteamisessa ja seurannassa. Toki jo loppuneiden, käynnissä olevien ja suunnitteilla olevien tutkimusten tulosten perusteella on varmasti saatavissa lähivuosina paljon muutakin uutta tietoa, jolla tulee olemaan huomattavaa merkitystä eturauhassyövän diagnostiikan ja hoidon parantamiseksi. Tämän vuoksi on erinomaisen tärkeää, että Finnprostata-tutkimus jatkuu myös tulevaisuudessa.

Tutkimusryhmältä on tähän mennessä ilmestynyt useita kymmeniä alkuperäisjulkaisuja kansainvälisissä tieteellisissä lehdissä. Tutkimusten tuloksia on ryhmän jäsenten toimesta esitetty kymmenissä kansallisissa ja kansainvälisissä tieteellisissä kokouksissa.

Finnprostata-ryhmän jäseniä on osallistunut myös SPCG:n (Scandinavian Prostatic Cancer Group) tutkimusprojekteihin. Teuvo Tammela toimi useita vuosia SPCG-ryhmän johtajana.

Finnprostata-tutkimusryhmän lähtökohtana on ollut, että luotettavaa ja käytännön lääkärin työhön liittyvää kliinistä tutkimusta voidaan saada aikaan vain riittävän laajapohjaisella ja hyvin toimivalla yhteistyöllä monikeskustutkimuksissa.

Finnprostata-ryhmän toimintaan ovat osallistuneet kaikki yliopistolliset sairaalat, keskussairaalat Ahvenanmaata lukuun ottamatta ja lähes kaikki alue- ja paikallissairaalat, joissa on toiminut urologi.

Vuonna 2020 Finnprostata-ryhmällä on aihetta juhlaan, kun 40 vuotta arvokasta ja ainakin suomalaisittain uraauurtavaa kliinistä monikeskustutkimusta tulee täyteen syyskuussa.

PROPO:n perustamisen lyhyt historiikki

YTV:n johtaja, sittemmin kaupunkineuvos Juha Sipilällä todettiin aggressiivinen, paikallisesti levinnyt eturauhassyöpä helmikuussa 1996. Hän sai sädehoidon ja täydentävän hormonaalisen hoidon. Taudin uusiutuessa aloitettiin hormonaalinen hoito uudelleen. Parantavaa hoitoa ei kuitenkaan enää ollut. Hän kuoli eturauhassyöpään elokuussa 2002.

Hän kertoi allekirjoittaneelle tammikuussa 1997 Meilahden sairaalassa polikliinisen jälkitarkastuksen yhteydessä saaneensa luettavakseen edellisenä vuonna ilmestyneen amerikkalaisen kirjailijan ja kirjankustantajan Michael Kordan kirjoittaman kirjan: ”Man to Man: Surviving Prostate Cancer”. Hänellä oli todettu eturauhassyöpä syksyllä 1994. Kirjassaan hän kertoo oman syöpänsä oireista, toteamisesta ja hoidoista. Mutta erikoisen paljon hän kertoo siitä ahdistuksesta ja niistä vaikeuksista, mitkä syövän toteaminen ja sen hoidon aikaansaamat komplikaatiot aiheuttivat. Tämän prosessin läpikäymisessä hän korostaa paitsi vaimon ja muiden läheisten ihmisten myös muiden eturauhassyöpään sairastuneiden ja siitä toipuvien säännöllisesti kokoontuvan yhteisön merkitystä. Yhdysvalloissa oli jo tuolloin useampia eturauhassyöpäpotilaiden yhdistyksiä. Kordan kirja ilmestyi suomennettuna vuonna 2004 nimellä ”Mitään salaamatta”.

Kirja oli tehnyt erittäin suuren vaikutuksen Juha Sipilään ja hän otti puheeksi vastaavanlaisen yhteisön perustamisen myös Suomessa. Luonnollisesti suhtauduin ehdotukseen myönteisesti ja seuraavaksi otin yhteyttä urologikollega Eero Wuokkoon Marian sairaalassa. Päätimme ottaa edelleen yhteyttä muutamiin omiin potilaisiimme ja kutsua heidät alustavaan tapaamiseen.

Tämä ensimmäinen tapaaminen toteutui 30.1.1997 Tornin kabinetissa 104. Palaveriin osallistuivat eturauhassyöpäpotilaat Knut Aas, Tapio Koski, Rolf Kullberg, Veijo Meri, Juha Sipilä ja Kurt Wikstedt meidän kahden urologin lisäksi. Lisäksi kokoontumiseen osallistui asiantuntijana ja alustuksen pitäjänä Leena Rosenberg Suomen Syöpäpotilaat ry:stä. Yhdistyksen perustaminen katsottiin ehdottoman aiheiseksi.

Seuraava tapaaminen toteutui edellisessä palaverissa sovitusti Suomen Syöpäyhdistyksen tiloissa 4.3.1997. Tilaisuuteen osallistuivat Knut Aas, Sakari Rannikko, Eero Wuokko ja Syöpäyhdistyksen puolesta Liisa Elovainio, Heikki J. Korhonen, Lyly Teppo ja Pia Ullberg.

Koska Ruotsissa oli jo muutaman vuoden toiminut kaksikin eturauhassyöpäpotilasyhdistystä, Prostatabröderna Tukholman alueella ja ProLiv Göteborgissa, katsoimme aiheelliseksi kutsua viimeksi mainitun yhdistyksen perustajan ja silloisen puheenjohtajan Sture Billhultin vierailemaan luonamme Helsingissä. Näin tapahtuikin 19.3.1997 jälleen Tornissa, missä hän kertoi arvokkaita kokemuksia tällaisen yhdistyksen perustamiseen ja toimintaan liittyen.

Seuraava palaveri pidettiin Tamro-talossa 14.5.1997 samalla kokoonpanolla kuin ensitapaamisessakin. Täällä sovittiin jälleen seuraavasta kokoontumisesta, joka oli Syöpäyhdistyksessä 9.6.1997 ja johon osallistui myös Syöpäyhdistyksen talouspäällikkö Eero Keränen informoiden uuden yhdistyksen perustamiseen ja toimintaan liittyvistä taloudellisista asioista. Tästä kokouksesta on olemassa myös yksityiskohtainen pöytäkirja päätetyistä ehdotuksista perustavaa kokousta varten, mm. tulevan yhdistyksen nimestä, säännöistä, hakemisesta Suomen Syöpäyhdistys ry:n jäseneksi, työryhmästä valmistelemaan perustavan kokouksen esityslistaa ja tekemään tiedotusta koskevaa suunnitelmaa.

Viimeinen tapaaminen ennen perustavaa kokousta oli 29.9.1997 Syöpäyhdistyksessä, missä vielä kertaalleen käytiin läpi perustavassa kokouksessa esiin otettavat asiat.

Perustava kokous pidettiin perjantaina lokakuun 10. päivänä klo 11 alkaen Ravintola Matildassa Helsingin rautatieasemalla.

Läsnä oli 26 henkilöä, joista noin puolet potilaita. Sakari Rannikko avasi kokouksen ja piti avausesitelmän. Kokouksen puheenjohtajaksi valittiin Juha Sipilä, sihteeriksi Jaana Heidenstrauch, pöytäkirjantarkastajiksi sh Marja Lumiainen (Urologisten hoitajien edustaja) ja Knut Aas.

Yhdistyksen viralliseksi nimeksi päätettiin: Suomen eturauhassyöpäyhdistys ry, Finlands prostatacancerförening rf ja hyväksyttiin yhdistyksen säännöt.

Yhdistyksen ensimmäiseksi puheenjohtajaksi valittiin Juha Sipilä. Hallituksen jäsenten lukumääräksi päätettiin 6 ja ensimmäisen hallituksen varsinaisiksi jäseniksi valittiin: Knut Aas, Tapio Koski, Rolf Kullberg, Sakari Rannikko, Eero Wuokko ja Marja Lumiainen. Varsinaisiksi tilintarkastajiksi valittiin Juhani Railo ja Erkki Toivanen. Varsinaiselle jäsenelle jäsenmaksuksi päätettiin 80 markka vuodessa ja kannatusjäsenelle 500 markka vuodessa. Lisäksi päätettiin hakea Suomen Syöpäyhdistyksen jäsenyyttä. Juha Sipilä päätti kokouksen klo 13.40.

Näin alkoi Eturauhassyöpäyhdistyksen taival, jota nyt on jatkunut jo 20 vuotta. Nykyinen toiminnanjohtaja, Kimmo Järvinen, on järjestyksessään kolmas tässä tehtävässä. Potilasyhdistystä, vapaaehtoista valistustyötä ja vertaistukea tarvitaan myös tulevaisuudessa, ehkä enenevästikin. Suomessa on tällä hetkellä noin 50 000 eturauhassyöpäpotilasta ja joka vuosi todetaan uusia tapauksia liki 5000.

Sakari Rannikko
urologian professori emeritus
Helsingin yliopisto

Hormonaalisten hoitojen historiaa

Ns. aksessorisena eli lisäsukurauhasena eturauhanen on miessukupuolihormonien eli androgeenien vaikutuksen alainen. Valtaosa androgeeneista muodostuu kivesten Leydigin soluissa. Vähäisessä määrin niitä muodostuu myös lisämunuaisten kuorikerroksessa.

Kastraatio ja estrogeenihoito

Jo 1780-luvun lopussa skottilainen, “tieteellisen kirurgian” isäksikin kutsuttu John Hunter osoitti sonneilla suoran vaikutuksen kivesten ja eturauhasen välillä (1). Kastroiduilla eläimillä eturauhanen, Cowperin rauhaset ja periuretraaliset rauhaset olivat kutistuneet ja eritystoiminta heikentynyt. Sata vuotta myöhemmin amerikkalainen J. William White totesi koirilla kastraation aiheuttavan eturauhasessa glandulaarisen atrofian ja rauhasen painon laskun (2). Kastraatiota alettiin käyttää miesten suurentuneen eturauhasen aiheuttaman virtsaretention hoidossa, mutta hoitotulokset olivat kuitenkin vaihtelevia ja ennustamattomia, koska tuolloin ei vielä osattu tehdä erotusdiagnoosia prostatahyperplasian ja -syövän välillä. Vuonna 1935 amerikkalainen Clyde Deming työtovereineen osoittikin, että kastraatio sai aikaan ihmisen normaalin eturauhasen kutistumisen, mutta ei vaikuttanut hyperplastiseen prostataan (3).

Vuonna 1936 urologian oppikirjassaan amerikkalaiset Edward L. Keyes ja Russell S. Ferguson kertovat käyttäneensä vuodesta 1932 lähtien ns. radio-orkiektomiaa muutamien eturauhassyöpäpotilaiden hoidossa (4). Jotkut potilaat hyötyivät röntgensäteilytyksellä aikaansaadusta kastraatiovaikutuksesta. Samoin vuonna 1941 A.D. Munger julkaisi lupaavia tuloksia röntgenkastraatiohoidosta levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (5).

Vuonna 1938 Robert Moore ja Allister McClellan osoittivat, että myös estrogeeni-injektiot aiheuttivat atrooffisia muutoksia epiteelisolukossa, mutta niilläkään ei ollut vaikutusta prostatahyperplasiaan (6).

1940-luvun alussa Charles Brenton Huggins ja Clarence V. Hodges lopullisesti osoittivat levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla kirurgisen kastraation ja estrogeenilääkityksen saavan aikaan kipujen vähenemistä, painon ja hematokriittiarvon nousua ja nimenomaan seerumin happaman fosfataasin laskun (7). 1930-luvun lopussa Ethel ja Alexander Gutman olivat todenneet fosfataasin nousun metastasoinutta eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (8). Hapanta fosfataasia käytettiin eturauhassyövän merkkiaineena aina 1980-luvulle saakka, kunnes sen syrjäytti prostataspesifinen antigeeni (PSA). Nämä Hugginsin uraauurtavat havainnot loivat perustan eturauhassyövän hormonaaliselle hoidolle. Tutkimuksistaan hänet palkittiin Nobelin palkinnolla vuonna 1966.

Pian tämän jälkeen 1940-luvulla “kirurginen kastraatioaalto” eli kivesten poistoleikkaus (orkiektomia) pyyhkäisi yli Yhdysvaltojen ja varsin nopeasti kirurginen kastraatio omaksuttiin käyväksi hoidoksi Euroopassa ja myös Suomessa (9, 10).

Estrogeenihoito saa aikaan ns. kemiallisen kastraation eli se estää aivolisäketasolla kivesten testosteronituotantoa stimuloivan luteinisoivan hormonin (LH) erityksen. Estrogeenihoitona Yhdysvalloissa käytettiin yleisesti suun kautta otettavaa synteettistä, ei-steroidaalista dietylstilbestrolia. Sen sijaan erikoisesti Pohjoismaissa käytettiin lihakseen pistettävää polyestradiolfosfaattia, joka otettiin käyttöön ensimmäisenä Ruotsissa 1970-luvun alussa (11). Alkuvaiheessa sitä käytettiin yhdessä suun kautta otettavan etinylestradiolin kanssa.

Primaarivaiheessa noin 70–80% potilaista reagoi edullisesti hormonaaliseen hoitoon, mutta varsin pian kuitenkin todettiin, että parhaimmillaankin hormonaalinen hoito oli vain palliatiivista: potilaan yleistila koheni, kivut ja virtsaamisvaikeudet helpottivat väliaikaisesti. Lisäksi todettiin, että hormonaalisiin hoitoihin aina liittyy komplikaatiota kuten impotenssia ja vaihdevuosityyppisiä oireita (esim. hikoilun puuskia). Orkiektomia aiheuttaa myös psykologisena sivuvaikutuksena ns. “tyhjän kivespussin” oireen, jonka välttämiseksi otettiin käyttöön jo 1940-luvun alkupuolella ns. subkapsulaarinen orkiektomia, jossa poistetaan vain hormoneja ja siittiöitä tuottava osa kiveksistä (12). Lisäksi estrogeenihoito aiheutti suurella osalla potilaista sydän- ja verisuonitautikomplikaatiota (sydän- ja aivoinfarkti, verisuonitukokset). Estrogeenihoidon aiheuttaman gynekomastian estämiseksi on käytetty ennen hoidon aloittamista annettua rintojen sädetystä (13).

Koska kuitenkin aina 1980–1990-luvuille saakka eturauhassyöpä diagnostisoitiin valtaosassa tapauksista vasta paikallisesti levinneessä tai jo metastasoineessa vaiheessa, edellä mainittuja hormonaalisen hoidon muotoja käytettiin yleisesti.

LHRH-analogit

Andrew Schally työtovereineen selvitti hypotalamuksen erittämän luteinisoivan hormonin vapauttajahormonin (LHRH) rakenteen ja kehitti synteettisen LHRH-analogin 1970-luvun alussa (14). Kokeellisen ja kliinisen perustan LHRH-analogien käytöstä eturauhassyövän hoidossa loivat kanadalaiset Claude Auclair (15) ja Fernand Labrie (16) työtovereineen. Tämän jälkeen kehitettiin kliiniseen käyttöön useita synteettisiä, mutta luonnollista LHRH-hormonia huomattavasti voimakkaammin vaikuttavia analogeja (busereliini, gosereliini, leuproreliini, triptoreliini, histreliini). Analogit annostellaan joko lihaksensisäisinä pistoksina tai ihonalaisina implantteina. Andrew Schally sai tutkimusansioistaan lääketieteen Nobelin palkinnon vuonna 1977.

Muutaman viikon aikana pistoksesta aivolisäkkeen etulohkon LHRH-reseptorien toiminta estyy (“downregulation”), minkä seurauksena luteinisoivan hormonin (LH) eritys loppuu ja tämä puolestaan saa aikaan kemiallisen kastraation. Heti analogin annostelemisen jälkeen seerumin testosteroni nousee väliaikaisesti voimakkaan LHRH-pitoisuuden nousun takia saaden aikaan “flare-ryöpsähdys”-ilmiön, jonka aikana potilaan eturauhassyövästä johtuvat oireet (virtsaamisvaikeudet, kipu) voivat pahentua. Tämän vaikutuksen estämiseksi analogihoidon alkuvaiheessa käytetään parin viikon ajan antiandrogeeneja. Muutoin LHRH-analogien teho ja sivuvaikutukset ovat verrattavissa orkiektomiaan. Sen sijaan niiltä, kuten kirurgiseltakin kastraatiolta, osin puuttuvat estrogeenihoidon aiheuttamat sydän- ja verisuonitautikomplikaatiot.

Orkiektomiaan ja estrogeenihoitoon liittyvistä negatiivista vaikutuksista johtuen LHRH-analogit vähitellen 1980-ja 1990-luvuilla syrjäyttivät ne eturauhassyövän hormonaalisessa hoidossa.

LHRH-antagonistit

LHRH-antagonistit ovat synteettisiä valmisteita, joiden rakenne muistuttaa luonnollista LHRH-hormonia, mutta niiden vaikutus on antagonistinen. Ne sitoutuvat aivolisäkkeen etulohkon LHRH-reseptoreihin näin estäen luonnollisen LHRH:n sitoutumisen ja sitä kautta LH:n erityksen ja saaden aikaan “farmakologisen hypofysektomian” ja edelleen nopean kemiallisen kastraation, johon ei liity alkuvaiheen testosteroniryöpsähdystä kuten agonistihoitoon (17). 1980-luvun jälkeen on kehitetty kymmenittäin LHRH-peptidijohdannaisia, joilla on antagonistinen vaikutus (18). Levinneen, hormonisensitiivisen eturauhassyövän hoidossa oli ensimmäisenä käytössä abareliksi Yhdysvalloissa vuodesta 2003 lähtien (19). Aiheuttamiensa allergisten reaktioiden takia se poistettiin kuitenkin käytöstä kaksi vuotta myöhemmin. Degareliksi on tällä hetkellä ainoa myös Euroopan maissa vuodesta 2009 lähtien käytössä oleva LHRH-antagonisti. Degareliksi annostellaan ihonalaisena pistoksena kerran kuukaudessa. Pitkäaikaisseurantatutkimusten perusteella degareliksi näyttäisi olevan tehokkaampi kuin leuproreliini (20). Tuoreen tutkimuksen mukaan degareliksi näytti aiheuttavan merkittävästi vähemmän kardiovaskulaarisia komplikaatioita kuin perinteinen agonistihoito (21). Muutoin sivuvaikutukset ovat verrattavissa muiden kastraatiohoitojen aiheuttamiin.

Antiandrogeenit

Antiandrogeenit ovat lääkkeitä, jotka estävät androgeenien vaikutuksen eturauhassyöpäsoluissa estämällä niiden sitoutumisen solutuman hormonireseptori-molekyyliin. Näin ollen nämä lääkkeet estävät myös lisämunuaisista erittyvien androgeenien vaikutuksen.

Syproteroniasetaatti on steroidaalinen, synteettinen antiandrogeeni, joka on ollut kliinisessä käytössä jo vuodesta 1964 lähtien (22). Koska syproteroniasetaatti on myös progesteroniagonisti, se vaikuttaa aivolisäkkeen kautta jarruttavasti LH:n eritykseen ja tätä kautta saa aikaan testosteronin laskun, mistä sivuvaikutuksena on mm. impotenssi. Tämän sivuvaikutuksen ja syproteroniasetaatin aiheuttamien maksavaurioiden takia alettiin kehittää ns. puhtaita, ei-steroidaalisia antiandrogeeneja, joista ensimmäisenä tuli käyttöön flutamidi 1970-luvulla (23). Nilutamidi ja bikalutamidi tulivat kliiniseen käyttöön 1990-luvun puolivälissä. Bikalutamidi on kuitenkin nykyään syrjäyttänyt ne merkittävästi vähäisemmän maksatoksisuutensa ansiosta. Pidemmän puoliintumisajan johdosta bikalutamidia voidaan myös annostella vain kerran päivässä (24).

Ns. toisen polven antiandrogeenit (androgeenisignalointireitin inhibiittorit, ARSI), kuten entsalutamidi, jonka vaikutus tulee androgeenireseptorin salpauksen kautta, estävät entistä tehokkaammin androgeenisignalointireitin toimintaa. Niiltä puuttuu myös agonistinen vaikutus, joka on vanhojen antiandrogeenien haitallinen ominaisuus (25). Entsalutamidin on osoitettu pidentävän merkittävästi elinaikaa potilailla, jotka sairastavat kastraatioresistenttiä metastasoitunutta eturauhassyöpää ja jotka ovat jo saaneet dosetakselisolunsalpaajahoidon (26).

Maksimaalinen androgeenisalpaus (MAB)

Tässä hoitomuodossa kastraatioon (kirurginen tai LHRH-agonistilla tai -antagonistilla aikaansaatu) liitetään antiandrogeenihoito. Hoidon tarkoituksena on estää sekä kives- että lisämunuaisperäisten androgeenien vaikutus. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset tehtiin 1980-luvulla yhdistämällä LHRH-analogi leuproreliini ja antiandrogeeni flutamidi (27). Myöhemmissä tutkimuksissa antiandrogeenina on useimmiten ollut bikalutamidi. Hoitotulokset eivät ole kuitenkaan ole olleet parempia verrattuna pelkkään kastraatiohoitoon (28).

Jaksottainen androgeenisalpaus (IAB)

Jaksottaisessa eli intermittoivassa androgeenisalpaushoidossa endokriininen hoito keskeytetään sovitun ajan kuluttua tai kun PSA-arvo on laskenut sovitun rajan alapuolelle ja aloitetaan uudelleen, kun PSA-arvo alkaa nousta. Oletuksena on, että näin menetellen syöpäsolujen muuttuminen hormoniresistenteiksi kestää kauemmin ja tämän seurauksena myös ennuste paranee. Myös hoidon aiheuttamien sivuvaikutusten ja kustannusten oletetaan vähenevän.

Vuonna 1986 kanadalainen Laurence Klotz työtovereineen julkaisi ensimmäisen kliinisen tutkimuksen jaksottaisesta androgeenisalpauksesta (29). Se koski tosin vain 20 potilasta, joista 19 hoidettiin dietylstilbestrolilla ja yksi flutamidilla. Tulokset olivat rohkaisevia, mutta myöhemmistä lukuisista tutkimuksista huolimatta edelleen on epäselvää, onko jaksottainen hoito missään suhteessa parempaa jatkuvaan androgeenisalpaukseen verrattuna (30).

Lisämunuaisen kuorikerroksen gonadokortikoidien inhibiittorit

Jo 1980-luvulla kokeiltiin ketokonatsolia ja aminoglutetimidia levinneen, hormoniresistentin eturauhassyövän hoidossa (31). Molemmat ovat paitsi aromataasin inhibiittoreita estäen estrogeenisynteesiä, myös lisämunuaisten steroidogeneesin inhibiittoreita saaden aikaan veren testosteronin laskun. 1990-luvun alussa englantilainen Gerry Potter työtovereineen kehitti nykyisin sieni-infektioiden hoidossa käytettävästä ketokonatsolista uudentyyppisen hormonaalinen lääkkeen nimeltään abirateroni (32). Se estää lisämunuaisten kuorikerroksessa CYP17A1-hydroksylaasientsyymin toimintaa vähentäen gonadokortikoidien (testosteronin esiasteiden) eritystä ja näin heikentää testosteronivaikutusta eturauhasessa. Abirateroni on suun kautta, yhdessä prednisonin kanssa otettava lääke, joka on hyväksytty käytettäväksi (toistaiseksi) kastraatioresistentin levinneen eturauhassyövän hoitoon Euroopan alueella vuodesta 2012 alkaen.

1940- ja 1950-luvuilla kokeiltiin myös kirurgista adrenalektomiaa (33,34) ja hypofysektomiaa (35) eturauhassyövän hoidossa, mutta tulokset olivat huonoja sekä hoidon vaikutuksen, että komplikaatioiden suhteen.

Sakari Rannikko
urologian professori emeritus
Helsingin yliopisto

Kirjallisuusviitteet:

  1. Hunter, J. Observations on Certain Parts of the Animal Oeconomy. In: Palmer J.F., ed. The complete works of John Hunter. Vol. 4. Philadelphia: Haswell, Barrington, and Haswell; 1841: 68
    White, J.W.: The results of double castration in hypertrophy of the prostate. Ann. Surg., 22: 1, 1895
    Deming, C. L., Jenkins, R. H. & Van Wagenen, G. Further studies in the endocrinological relationship of prostatic hypertrophy. J. Urol. 34, 678 (1935)
    Keyes E. L, Fergusson RS. Treatment of malignant tumors of the prostate. Kirjassa: Keyes EL, Fergusson RS (toim.). Urology (6. painos). New York: Appleton-Century. 1936: 425 – 426
    Munger A.D. Experiences in the treatment of carcinoma of prostate with irradiation of the testicles. J Urol 1941; 46: 1007 – 1011
    Moore, R. A. & McClellan, A. M. Histological study of the effect of the sex hormones on the human prostate. J.Urol. 40, 641 (1938)
    Huggins, C.B., Hodges, C. V. Studies on prostate cancer: 1. The effects of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1, 203 (1941)
    Gutman, A. B., Gutman, E. B. An “acid” phosphatase occurring in the serum of patients with metastasizing carcinoma of the prostate gland. J. Clin. Invest. 17, 473–478 (1938)
    Paalanen A. Malignant prostate. Ann Chir Gynaecol Fenn Suppl. 1956, 45; 10: 1-22
    Perttala Y. Treatment of carcinoma of the prostate. A study of 122 follow-up cases. Ann Chir Gynaecol Fenn. 1964;53: 241–51
    Jönsson G. Treatment of prostatic carcinoma with polyestradiolphosphate combined with ethinylestradiol. Scand J Urol Nephrol. 1971; 5: 97
    Riba L.W.N. Subcapsular castration for carcinoma of prostate. J Urology. 1942; 48: 384–387
    Alfthan O, Holsti L. Prevention of gynecomastia by local roentgen irradiation in oestrogen-treated prostatic carcinoma. Scand J Urol Nephrol. 1969; 3: 183
    Schally A.V., Kastin A, J., Arimura A. Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone. Structure, physiology and clinical studies. Fertil Steril. 1971; 22: 703–721
    Auclair C, Kelly PA, Labrie F, Coy DH & Schally AV. Inhibition of testicular luteinizing receptor level by treatment with a potent luteinizing hormone-releasing hormone agonist of human chorionic gonadotropin. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1977; 76: 855–862
    Labrie F, Dupont A, Be´langer A, Cusan L et al. New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clinical and Investigative Medicine. 1982; 5: 267–275
    Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M et al. Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelix. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 95–102.
    Herbst KL. Gonadotropin-releasing hormone antagonists. Current Opinion in Pharmacology 2003; 3: 660 – 666
    McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB; Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology. 2001 Nov; 58(5):756–61
    Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008; 102 (11): 1531 – 1538
    Albertsen P.C, Klotz L, Tombal B, Grady J, Olesen T.K, Nilsson J. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. Eur Urol 2014; 65(1): 565–573
    Scott WW, Schirmer HKA. A new oral progestational steroid effective in treating prostatic cancer. Trans Am Assoc Genito-urinary Surg. 1966; 58: 54
    Liao S, Howell D.K, Chang TM. Action of a nonsteroidal antiandrogen, flutamide, on the receptor binding and nuclear retention of 5-alfa-dihydrosterone in rat ventral prostate. Endocrinology 1974; 94: 1205–1209
    Gao W, Kim J, Dalton J.T. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Nonsteroidal Androgen Receptor Ligands. Pharm Res. 2006; 23; 8: 1641 – 1658
    Tran C, Ouk S, Clegg NJ et al. Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer. Science. 2009; 324: 787–790
    Scher HI, Fizazi K, Saad F ym. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:1187–923
    Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med. 1989 Aug 17; 321(7):419–24.
    Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B ym. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002; 95:361–76
    Klotz LH, Herr HW, Morse MJ, Whitmore WF Jr. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1986; 58: 2546 – 2550
    Wolff JM, Abrahamsson P-A, Irani J, Calais da Silva F. Is intermittent androgen-deprivation therapy beneficial for patients with advanced prostate cancer? BJU Int. 2014; 114 (4): 476–483
    Elomaa I, Taube T, Blomqvist C, Rissanen P, Rannikko S, Alfthan O. Aminoglutethimide for advanced prostatic cancer resistant to conventional hormonal therapy. Eur Urol 1988; 14:104–106.
    Potter GA, Barrie SE, Jarman M, & Rowlands MG. Novel steroidal inhibitors of human cytochrome P45017 alpha (17 alpha-hydroxylase-C17,20-lyase): potential agents for the treatment of prostatic cancer. Journal of medicinal chemistry 1995; 38 (13), 2463–71
    Huggins C, Scott WW. Bilateral adrenalectomy in prostatic cancer. Ann Surg. 1945; 122:1031.
    Huggins C, Bergenstal DM. Effect of bilateral adrenalectomy on certain human tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 1952; 38:73
    Luft R, Olivecrona H, Sjögren B. Hypofysektomi på människa. Nord med. 1952; 47: 351 – 354
    Murphy WT, Schwippert H. Pituitary irradiation in prostatic cancer. Radiology 1951; 56: 376 – 379
    de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A ym. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005
    Fizazi, K. ym. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med 2020; 383:1040-1049
Kirurgisten hoitojen historiaa

Satakymmenen vuotta radikaalista eturauhassyöpäkirurgiaa – Historiallinen katsaus

Huhtikuun 7. päivänä 2014 tuli kuluneeksi 110 vuotta ensimmäisestä radikaalisesta perineaalisesta prostatektomiasta. Leikkauksen suoritti Hugh Hampton Young esimiehensä William S. Halstedtin avustamana Johns Hopkinsin sairaalassa Baltimoressa Yhdysvalloissa. Potilas oli 70-vuotias saarnamies. Kuuden kuukauden kuluttua leikkauksesta potilas kuoli sepsikseen vesikouretraalisen anastomoosin silkkiompeleisiin syntyneiden rakkokivien takia tehdyn kystoskopian jälkeen. Myöhemmin Young käytti sulavaa catgutlankaa anastomoosin tekoon. Vuonna 1905 Young raportoi neljä ensimmäistä tapausta ja kuvasi kehittämänsä leikkaustekniikan, joka säilyi ”kultaisena standardina” vuosikymmenien ajan (1). Häntä voidaan eittämättä pitää eräänä merkittävimmistä pioneereista eturauhassyövän radikaalisen hoidon kehittämisessä. Häntä kutsutaan myös ”amerikkalaisen urologian isäksi”.

1800-luvun loppupuolella tehdyt leikkaukset olivat palliatiivisia, osittaisia eturauhasen poistotoimenpiteitä alavirtsatieobstruktion laukaisemiseksi joko eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun tai syövän takia. Tiettävästi ensimmäisen suunnitellun perineaalisen enukleaation teki englantilainen George Guthrie jo vuonna 1834 (2). Eräs kirurgian suurista nimistä Theodor Billroth suoritti ensimmäisen perineaalisen osittaisen eturauhasen poistoleikkauksen syövän takia vuonna 1867 toimiessaan kirurgian professorina Wienin yliopistollisessa sairaalassa (3). Potilas oli vain 30-vuotias (!) ja kasvain oli ankan munan kokoinen. Potilas kuoli uusiutuneeseen syöpään 14 kuukauden kuluttua.

Vuonna 1876 Bernhard Rudolf Conrad von Langenbeck teki myös perineaalisesti osittaisen eturauhasen poiston syövän takia Chariten sairaalassa Berliinissä. Hänen innoittamanaan Heinrich Wilhelm Franz Leisrink teki vuonna 1882 Hampurissa samantyyppisen leikkauksen. Hän ei poistanut siemenrakkuloita, mutta joutui poistamaan osan rektumin etuseinää karsinoomainfiltraation vuoksi. Potilas kuoli kahden viikon kuluttua leikkauksesta “exhaustioon” (4).

Kuitenkin ensimmäisenä totaalisen perineaalisen prostatektomian tekijänä mainitaan Billrothin assistenttina toiminut kirurgian professori Vinzenz von Czerny, joka teki toimenpiteen vuonna 1889 Heidelbergissä (5). Hänen potilaansa oli 47-vuotias. Potilas kuoli 9 kuukauden kuluttua.

Vuonna 1898 amerikkalainen Eugene Fuller teki eturauhassyövän takia suprapubisen, transvesikaalisen totaalisen prostatektomian ja resekoi osan rakon seinää (6). Mutta hänkään ei poistanut rakkularauhasia, mitä pidetään nykyään välttämättömänä radikaliteetin saavuttamiseksi.

Hollantilainen van Stockum kuvasi vuonna 1908 ensimmäisenä retropubisen prostatektomian prostatahyperplasian hoidossa(7). Kuitenkin vasta 1940-luvulla menetelmä saavutti Terence Millinin kehittämänä suuren suosion (8).

Transuretraalisen elektroresektion kehittymisen myötä 1920-luvulla ja 1930-luvun alkupuolella palliatiivinen, eturauhassyövän aiheuttaman alavirtsatieobstruktion hoito mullistui täysin.

NCSP (Nordic Classification of Surgical Procedures) sisältää retropubisen (KEC00), perkutaanisen endoskooppisen (KEC01), perineaalisen (KEC10) ja transsakraalisen (KEC20) radikaalisen prostatektomian tyypit (9).

Eturauhasen sijainti ahtaassa paikassa pikkulantion pohjalla ja monien muiden elinten ja toiminnallisesti tärkeiden rakenteiden välittömässä läheisyydessä (virtsarakko, virtsanjohtimien alaosa, peräsuoli, lantionpohjan sulkijalihakset, erektion kannalta tärkeät verisuonihermokimput) asettaa omat haasteensa leikkaustekniikalle. Lisäksi lantion alueen imusolmukkeiden poistaminen tuo omat vaatimuksensa leikkausreitille.

Koska eturauhassyövän kirurgisen hoidon pioneerivuosista pitkälle 1900-luvun loppupuolelle saakka diagnosointihetkellä valtaosa syövistä oli jo ainakin paikallisesti levinneitä, radikaalisen leikkaushoidon mahdollisuudet olivat rajalliset, toimenpiteitä tehtiin vähän ja tulokset olivat huonoja sekä leikkauskuolleisuuden että syövän paranemisen suhteen.

Perineaalinen radikaaliprostatektomia

Perineaalista leikkaustietä käytettiin alussa prostatahyperplasian hoidossa. Youngin kerrotaan oppineen perineaalisen prostatektomian tekniikan vatsaontelon ampumahaavojen kirurgisesta hoidosta kuuluisaksi tulleelta George Emory Goodfellowoulta, joka teki ensimmäisen perineaalisen prostatektomiansa vuonna 1891 St Maryn sairaalassa Tusconissa (10). Itse Young teki vuonna 1903 perineaalisen enukleaatiotoimenpiteen, jonka innoittamana hän vuotta myöhemmin teki radikaalisen eturauhasen syövänpoistoleikkauksen.

Tutkittuaan syövän sijaintia itse eturauhasessa, radikaalisuuden takaamiseksi, Young kehitti leikkaustekniikan, jossa välilihaan anuksen ja skrotumin välille tehdyn kaariviillon kautta poistettiin yhtenä blokkina koko eturauhanen kapseleineen, rakkularauhaset, siemenjohtimien ampullaosat, osa Denonvilliersin faskiaa ja rakon kaulaosa.

Vähäisiä modifikaatioita leikkaustekniikkaan tehtiin vuosien varrella. Edward Belt kuvasi tekniikan, jolla tietyissä tapauksissa voitiin jättää pieni pala distaalista prostatakapselia poistamatta. Ajatuksena oli parantaa anastomoosin tekoa ja kontinenssia (11). Tämä leikkaustapa ei luonnollisestikaan täytä radikaliteetin vaatimuksia. Samuel Vest kuvasi ns. veto-ompeleet rakon pohjasta perineumiin pienentämään anastomoosiin kohdistuvaa jännitystä (12). Weldon ja Tavel kuvasivat vuonna 1988 hermot-säästävän perineaalisen prostatektomian tekniikan (13).

Transsakraalinen radikaaliprostatektomia

Sveitsiläinen Theodor Kocher ja saksalainen Paul Kraske kuvasivat jo 1800-luvun lopulla transsakraalisen leikkauksen rektumtuumoreiden poistossa (14). Transsakraalinen prostatektomia on muunnelma transperineaalisesta toimenpiteestä. Ranskalaisen J. Boeckel esitti ensimmäisenä vuonna 1908 transsakraalinen prostatektomian ja se on jossain määrin pysynyt käytössä aina viime vuosiin saakka (15). Leikkauksessa anuksen viereinen kaareva ihoviilto jatkuu keskiviivassa ristiluun päälle, alaosa ristiluusta ja häntäluu poistetaan, peräsuoli vyörytetään sivulle ja näin päästään suoraan rakkularauhasten seutuun, mitä pidetään tämän toimenpiteen suurimpana etuna, erikoisesti lihavilla potilailla. Kuten perineaalisessa toimenpiteessä, tässäkään ei ole mahdollisuutta samanaikaiseen lantion imusolmukkeiden poistoon.

Retropubinen radikaaliprostatektomia

Perineaaliseen radikaaliseen prostatektomiaan liittyvien suurten komplikaatioriskien (virtsainkontinenssi, uretrorektaalinen fisteli, haavainfektio) ja leikkausteknisten vaikeuksien myötä seuraava suuri edistysaskel eturauhassyövän radikaalisen kirurgian kehittymisessä oli englantilaisen, All Saints Hospitalissa Lontoossa työskennelleen Terence Millinin kehittämä retropubinen leikkaustekniikka, aluksi enukleaatiotoimenpiteenä prostatahyperplasian hoidossa vuonna 1945 (8) ja pari vuotta myöhemmin radikaalileikkauksena eturauhassyövässä (16). Millinin mukaan etuina tässä tekniikassa oli mahdollisuus resekoida rakon kaulaosaa ja pohjaa riittävästi radikaalisuuden varmistamiseksi ja mahdollisuus lantion alueen imusolmukkeiden poistoon samalla kertaa samasta avauksesta. Kuitenkin erektion kannalta tärkeiden hermokimppujen katkaiseminen tässäkin leikkausmenetelmässä edelleen aiheutti kaikille leikatuille impotenssin.

Retropubinen hermot säästävä radikaaliprostatektomia

Seuraavat ratkaisevan suuret edistysaskeleet leikkaustekniikan kehityksessä tapahtuivat 1970- ja 1980-lukujen vaihteessa, jälleen Johns Hopkinsin sairaalassa, Patrick Walshin ja hänen työtovereidensa ansiosta. Millinin leikkaukseen liittyvän suuren verenvuodon riski innoitti heidät perusteellisiin anatomisiin tutkimuksiin koskien eturauhasen etupinnalla olevaa laajaa dorsaalista venakompleksia (Santorinin plexus). He kuvasivat menetelmän Santorinin plexuksen ligeeraamiseksi (17).

Seuraavassa vaiheessa Walsh työtovereineen selvitti yksityiskohtaisesti corpus cavernosumeihin menevien autonomisten hermosäikeiden ja verisuonten sijainnin molemmin puolin eturauhasesta dorsolateraalisesti, eturauhaskapselin ja Denonvilliersin faskian välissä (18). Prostatan apeksin ja faskioiden tarkka identifiointi leikkauksen aikana mahdollistaa verisuonihermokimppujen säilymisen ilman vauriota ja näin edesauttaa paitsi potenssin myös virtsakontinenssin säilymistä riskeeraamatta leikkauksen radikaliteettia.

Patrick Walsh suoritti ensimmäisen hermot säästävän retropubinen radikaalinen prostatektomian Johns Hopkinsin sairaalassa huhtikuun 26. päivänä vuonna 1982 53-vuotiaalle psykologian professorille. Leikkaus onnistui hyvin ja vuoden kuluttua leikkauksesta potilaan erektio toimi moitteettomasti.

Walshin työtovereineen kehittämä tekniikka loi perustan nykyiselle, yleisesti hyväksytylle retropubiselle hermot säästävälle eturauhassyövän radikaalileikkaukselle, joka edesauttaa potenssin ja myös virtsakontinenssin säilyttämistä leikkauksen radikaliteetista tinkimättä.

Aikaisemmin käytäntö oli, kuten Walsh itse totesi: “Impotence was considered an unavoidable hazard, the price of curing cancer.”

Kesäkuussa 1984 Patrick Walsh kävi Tukholmassa Karoliinisessa sairaalassa demonstroimassa kaksi hermot säästävää leikkausta. Tilaisuuteen osallistui urologeja kaikista Pohjoismaista, myös Suomesta. Tämän jälkeen Pohjoismaissa omaksuttiin varsin nopeasti Walshin kehittämä leikkaustekniikka, mikä osaltaan vaikutti siihen, että radikaalileikkausten määrä esimerkiksi Suomessa kasvoi vuoden 1987 runsaasta 90 toimenpiteestä yli 1000 toimenpiteeseen vuoteen 2009 mennessä. Toisaalta radikaalileikkauksia innostuttiin tekemään leikkausvolyymiltään pienissäkin sairaaloissa. Vuonna 1987 tehtiin keskimäärin neljä radikaalitoimenpidettä sairaalaa kohti, kun lukumäärä oli vuoteen 2004 mennessä noussut jo 32:en.

Tähän kehitykseen vaikutti luonnollisesti myös tärkeältä osaltaan PSA:n kehittämisen myötä samanaikaisesti 1980-luvulla eturauhassyövän diagnostiikan parantuminen. Suurempi osa eturauhassyövistä voitiin diagnosoida alkuvaiheessa, kun syöpä oli vielä eturauhasen sisäinen ja mahdollisti radikaalisen hoidon. Tarve ja innostus radikaalihoitoihin ja nimenomaan myös radikaalileikkaukseen lisääntyi voimakkaasti niin Euroopassa kuin Yhdysvalloissakin. Negatiivisena seurauksena tästä on ollut ns. ylihoito eli pienten, kliinisesti merkityksettömien eturauhassyöpien leikkaaminen siihen liittyvine komplikaatioriskeineen.

Tämän jälkeen radikaalinen prostatektomia on ollut keskeinen hoitomuoto paikallisen eturauhassyövän hoidossa.

Alla ensimmäinen suomalainen radikaaliprostatektomiaa käsittelevä tieteellinen artikkeli. Linkki artikkeliin.

Ensimmäinen suomalainen radikaaliprostatektomiaa käsittelevä tieteellinen artikkeli vuodelta 1990Laparoskooppinen radikaaliprostatektomia

Laparoskopian (key-hole surgery) ”isänä” mainitaan saksalainen kirurgi Georg Kelling, joka jo 1901 teki koirille laparoskopioita Nitzen kystoskooppia ja pneumoperitoneumia käyttäen (19). Tässä yhteydessä on myös syytä mainita ruotsalainen sisätautilääkäri Hans Christian Jacobaeus, joka jo vuonna 1910 julkaisi kokemuksensa laparoskopioista ihmisellä. Hän käytti myös kystoskooppia ja alkuvaiheessa teki toimenpiteitä vain askitespotilaille (20). Kesti kuitenkin vuosikymmeniä ennen kuin laparoskopia varsinaisesti tuli yleiseen käyttöön.

Vuonna 1991 Schuessler työtovereineen teki ensimmäiset laparoskooppiset lymfadenektomiat ennen avoprostatektomiaa (21). He myös tekivät ensimmäiset laparoskooppiset radikaaliprostatektomiat vuonna 1992 ja julkaisivat vuonna 1997 tulokset 9 ensimmäisen potilaan osalta (22). Merkille pantavaa on, että heidän tekemänsä ensimmäiset toimenpiteet kestivät keskimäärin 9 (!) tuntia, mikä kuvaa hyvin tähän toimenpiteeseen liittyvää oppimiskäyrän pituutta ja osaltaan on vaikuttanut siihen, ettei laparoskooppinen toimenpide pystynyt syrjäyttämään avoleikkausta. Siitäkin huolimatta, että urologiassa rakon ja virtsaputken tähystystoimenpiteitä on tehty jo 100 vuoden ajan ja urologit ovat olleet tottuneita tähystimien käyttöön. Ensimmäinen laparoskooppinen radikaalinen prostatektomia Suomessa tehtiin vuonna 2002 (23).

Ns. 3-D eli kolmiulotteinen laparoskopialaitteisto on ollut maailmalla käytössä vuodesta 2013), mutta tutkimustuloksia prostatektomioista on vielä vähän. Kustannuksiltaan edullisempi 3D-prostatektomia voisi olla vaihtoehto robottiavusteiselle leikkaukselle. Toistaiseksi näitä menetelmiä vertailevaa tutkimusta ei kuitenkaan ole julkaistu.

Ranskalainen Raboy työtovereineen kuvasi endoskooppisen ekstraperitoneaalisen radikaalisen prostatektomian (EERPE) vuonna 1997 (24). Muutaman vuoden aikana tästä menetelmästä tuli “the method of choice” monissa urologian klinikoissa. Se etuina intra-abdominaaliseen toimenpiteeseen verrattuna pidetään intraperitoneaalisten komplikaatioiden (suolivamma, ileus, intraperitoneaalinen verenvuoto ja virtsalekaasi ja infektio) puuttumista. Myöskään aikaisemmin suoritettu abdominaaliontelon tai lantion alueen leikkaus ei ole este toimenpiteelle. Tässä suhteessa retropubisen avoleikkauksen ja EERPE:n välillä ei liene eroja.

Robottiavusteinen laparoskooppinen radikaaliprostatektomia

Radikaalisesta prostatektomiasta on 2000-luvulla tullut eniten tehty kirurginen toimenpide, missä hyödynnetään robottitekniikkaa. Urologia on perinteisesti ollut kirurgian erikoisala, missä on ensimmäisten joukossa käytetty uusien teknologioiden antamia mahdollisuuksia. “Vähän kajoavien” kirurgisten toimenpiteiden tarkoituksena on minimoida leikkauksiin liittyvät komplikaatioriskit ja toisaalta maksimoida toiminnalliset ja onkologiset tulokset.

Vuonna 2001 saksalaiset Binder ja Kramer raportoivat ensimmäisinä robottiavusteisen laparoskooppisen radikaaliprostatektomian (RALP) tekniikasta, minkä jälkeen toimenpide on yleistynyt nopeasti ja syrjäyttänyt suurelta osin avoimen ja laparoskooppisen radikaaliprostatektomian useissa maissa (25).

Toistaiseksimarkkinoilla on vain Intuitive Surgicalin valmistama da Vinci – leikkausrobotti, joka on myös käytössä kaikissa muissa maamme yliopistosairaaloissa paitsi Kuopiossa.

Robottiavusteisella tekniikalla on kaksi merkittävää etua tavanomaiseen laparoskopiaan verrattuna: instrumenttien “intuitiivinen” ohjaus ja kolmiulotteisuus. Kirurgin kädenliike välittyy lähes sellaisenaan instrumenttiin, mikä mahdollistaa monimutkaiset liikesarjat, jotka tavanomaisia laparoskooppisia instrumentteja käytettäessä ovat mahdottomia. Tämä helpottaa mm. ompelua ja kudosten käsittelyä. Kolmiulotteinen kuva puolestaan auttaa syvyyssuhteiden arvioimisessa ja täten helpottaa ja nopeuttaa toimenpidettä. Toimenpiteestä toipuminen on nopeampaa ja verensiirtojen tarve vähäisempi kuin avoimessa radikaaliprostatektomiassa. Valtaosa potilaista voidaan kotiuttaa jo ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä. Onkologisissa hoitotuloksissa menetelmien välillä ei ole eroa. Robottiavusteiseen laparoskooppiseen radikaaliprostatektomiaan soveltuu suurin osa niistä potilaista, joille suunnitellaan avointa radikaalia prostatektomiaa. Merkittäviä negatiivisia puolia ovat laitteiston hankintahinta ja huomattavat käyttökustannukset (26).

Suomessakin robottiavusteisen prostatektomian osuus kaikista radikaaliprostatektomioista kasvoi voimakkaasti vuodesta 2009, jolloin toiminta varsinaisesti alkoi laajemmassa mitassa, 22 %:sta (218/1011) 71 %:in (763/1078) vuonna 2012 (27).

Eturauhassyövän kirurgista hoitoa on kutsuttu ”urologian romanssitarinaksi”. Tulevaisuus näyttää, millaiseksi romanssi kehittyy.

Sakari Rannikko
urologian professori emeritus
Helsingin yliopisto

Kirjallisuus:

  1. Young HH: Early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital 1905; 16:315–21
  2. Gouley JWS. Some points in the surgery of the hypertrophied prostate. Trans of Am Surg Assoc 1885; 3: 1632.
  3. Billroth T: Carcinoma der Prostata. Chir Erfahrungen, Zurich, 1860–67. Archiv Fur Klinische Chirurgie. Bd X, S. 548, 1869
  4. Leisrink H, Alsberg A. Tumour prostatae. Totale Extirpation der Prostata. Arch F klin Chir Berlin 1882; 28: 578–82.
  5. Weber B. Vergleich der radikalen perinealen und radikalen retropubischen Prostatektomie bezüglich Morbiditat und Tumorkontrolle. 1997 Universitätsklinikum, Abteilung für Urologie
  6. Fuller E. The operative procedure in cancer of the prostate. Ann Surg 1912; 56: 738–42
  7. van Stockum WJV. Prostatectomia suprapubic extravesicales. Zentralbl Chir 1909; 36: 41-4
  8. Millin T. Retropubic prostatectomy: new extravesical technique. Report of 20 cases. Lancet 1945; 2: 693
  9. http://www.nordclass.se
  10. Goodfellow G. Median perineal prostatectomy. JAMA 1904; 43: 194-6
  11. Belt E, Ebert CF, Surber AC. A new anatomic approach in perineal prostatectomy. J Urol 1939; 41: 482-4
  12. Vest SA. Radical perineal prostatectomy: modification of closure. Surg Gyn Obst 1940; 70: 945–50
  13. Weldon VE, Tavel FR. Potency-sparing radical perineal prostatectomy: anatomy, surgical techique and initial results. J Urol 1988; 140: 559–62.
  14. Kraske P. Zur Extirpation hochsitzender Mastdarmkrebse. Arch Kir Clin 1886; 33: 563–73
  15. Boeckel J. Noueveau procede de prostatectomie par mobilisation temporaire du segment ano-rectal. Rev Chirurg 1908; 3: 38
  16. Millin T. Carcinoma of the prostate: radical retropubic prostatectomy. Retropubic urinary surgery. Baltimore: Williams and Wilkins. 1947: 244-8.
  17. Reiner WG, Walsh PC. An anatomical approach to the surgical management of the dorsal vein and Satorini`s plexus during radical retropubic sugery. J Urol 1979; 121: 198–200.
  18. Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982; 128: 492-7.
  19. Kelling G. Untersuchungen über die Spannungszustände der Bauchwand, der Magen-und der Darmwand. Zeitschr Biol 1903; 44: 161–258.
  20. Jacobaeus HC. Ueber die Möglichkeit die Zystokopie bei Untersuchung seröser Höhlungen anzuwenden. Münch Med Wochenschr 1910; 57: 2090–2092.
  21. Schuessler WW, Vancaillie TG, Reich H et al. Transperitoneal endosurgical lymphadenectomy in patients with localized prostate cancer. J Urol 1991; 145:988.
  22. Schuessler WW, Schulam PG, Clayman RV et al. Laparoscopic radical prostatectomy: initial short term experience. Urology 1997; 50: 854.
  23. Nisen H, Perttilä I, Ranta-Knuutila T, Ala-Opas M, Sankila A, Taari K. Laparoscopic radical prostatectomy: surgical, oncological and functional outcomes. Scand J Urol Nephrol 2008; 42: 29–34.
  24. Raboy A, Ferzli G, Albert P. Initial experience with extraperitoneal endoscope radical retropubic prostatectomy. Urology 1997; 50:849–53.
  25. Taari K, Ryynänen OP, Ikonen TS, Sund R, Malmivaara A. Robottiavusteinen prostatektomia eturauhassyövän hoidossa. Järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus. Suom Lääkäril 2008; 63:3997–4005.
  26. Rannikko A, Petas A, Tiippana E, Taari K. Robottiavusteinen laparoskooppinen radikaaliprostatektomia.
  27. Lääketiet Aikauskirja Duodecim 2011; 127(6): 623 – 31.
  28. http://www.thl.fi/tilastot
PSA:n tarina

Ennen PSA-aikakautta meillä oli käytettävissä happaman fosfataasin (HFOS) ja prostatan happaman fosfataasin (PAP, PFOS) määritykset eturauhassyövän diagnostisena merkkiaineena ja hoidon seurannassa. Happaman fosfataasin määrityksiä käytettiin 1930-luvulta lähtien Suomessakin aina 1990-luvun alkuun. Molempien menetelmien herkkyys ja spesifisyys olivat kuitenkin huonoja, joten niiden kliininen käyttö osoittautui ongelmalliseksi.

1960- ja 1970-lukujen vaihteessa muutamat tutkijaryhmät eristivät siemennesteestä ja eturauhasesta näille tyypillisiä valkuaisaineita, joista osalla jo tuolloin käytettiin nimitystä ”prostataspesifinen vasta-aine”. Eräät näistä tutkijoista, esimerkiksi Richard J Ablin, pitävät itseään PSA:n keksijänä. Tosin kaikki eivät ole yhtä vakuuttuneita tästä. Tutkimustyö eteni ja sen myötä 1970-luvun lopussa Wang työtovereineen eristi ja puhdisti eturauhasesta sille spesifisen valkuaisaineen, jonka Papsidero työryhmineen osoitti olevan identtinen seerumissa esiintyvän prostataspesifisen antigeenin kanssa. 10 vuotta myöhemmin kuvattiin PSA:n aminohappojärjestys ja karakterisoitiin myös PSA-geeni. Eräs PSA-tutkimuksen suurmiehistä, Hans Lilja työtovereineen selvitti PSA:n fysiologisen tehtävän: se liuottaa geelimäisen siemennesteen juoksevaan muotoon, mikä on edellytyksenä siittiöiden pääsemiseksi kohdun kaulakanavan läpi hedelmöittämään munasolua. Samoin hänen työryhmänsä osoitti, että PSA on seerumissa valtaosin sitoutuneena erilaisiin valkuaisaineisiin. Helsingin yliopistossa ja HYKS:ssä työskennellyt professori Ulf-Håkan Stenman on myös tehnyt mittavan ja maailmalla arvostetun uran PSA-tutkijana. Stenman työryhmineen osoitti ensimmäisenä maailmassa 1990-luvun alussa vapaan ja valkuaisaineisiin sidotun PSA:n merkityksen testin herkkyyden ja spesifisyyden parantamisessa. Hän on myös ollut erittäin aktiivisesti mukana eurooppalaisen PSA-seulontatutkimuksen Suomea koskevan osuuden suunnittelussa ja läpiviemisessä alusta lähtien eli vuodesta 1996. PSA-määrityksen herkkyyden ja spesifisyyden parantamiseksi on kehitetty myös useita uusia laskentamenetelmiä. Carter työtovereineen lanseerasi 1990-luvun alkupuoliskolla käsitteen PSA-nousunopeus (PSA velocity) ja Benson työtovereineen PSA-tiheysmääritelmän (PSA density). Oesterling ja Dalkin työtovereineen kuvasivat ikäspesifiset PSA-referenssiarvot.

FDA (Food and Drug Administration) Yhdysvalloissa hyväksyi PSA-määrityksen kliiniseen käyttöön 1980-luvun puolivälissä. Suomikin kulki tässä suhteessa hyvin eturintamassa, esimerkiksi HYKS:ssä PSA-määritystä alettiin käyttää jo vuonna 1986.

Eturauhasen peitto- eli epiteelisolut erittävät PSA-valkuaisainetta siemennesteeseen, missä sen on tehtävä tehtävänsä ja sen pitoisuus näin ollen on erittäin korkea. Veren seerumissa sen pitoisuus on ehkä vain miljoonasosa tuosta. Syövän ollessa kyseessä eturauhasen kudosrakenne kuitenkin häiriintyy ja PSA:ta pääsee ”vuotamaan” solujen välitilaan ja sitä kautta verenkiertoon ja tällöin pitoisuus seerumissa nousee. On arvioitu, että syöpäkudoksen vaikutus veren PSA-pitoisuuteen on kolmikymmenkertainen ja hyvänlaatuisen liikakasvu- eli hyperplastisen kudoksen vaikutus kolminkertainen normaaliin eturauhaskudokseen verrattuna. Veressä PSA on sitoutunut erilaisiin valkuaisaineisiin, vapaana sitä on 5-35 %.

PSA ja eturauhassyövän seulonta

PSA:n ”keksiminen” herätti luonnollisesti myös ajatuksen mahdollisuudesta käyttää sitä eturauhassyövän seulonnassa. PSA:n käyttö alkoi lisääntyä holtittomasti johtaen ”villiin” seulontaan, mikä väistämättä johti ilmaantuvuuden eli uusien eturauhassyöpätapausten voimakkaaseen lisääntymiseen huipentuen vuoteen 2005, jolloin Suomessa todettiin 5320 uutta eturauhassyöpää. Tämän jälkeen ilmaantuvuudessa on nähtävissä selvä laskeva trendi. Kliinikoita ja tiedeyhteisöä alkoi moinen meno hirvittää ja saadaksemme jonkunlaista tolkkua PSA-seulonnan merkityksestä, aloitettiin monikansallinen, yhteiseurooppalainen seulontatutkimus Suomessakin keväällä 1996. Ensimmäisiä tuloksia julkaistiin vuonna2009. Niiden mukaan kuolleisuus seulontaryhmän potilaiden joukossa väheni yli 20 %. Kuitenkin on huomioitava, että yhden eturauhassyöpäkuoleman estämiseksi piti seulontaan kutsua 1410 miestä, seuloa 1068 miestä ja hoitaa 48 näin todettua eturauhassyöpää. Tutkimus ei ole antanut vastausta PSA-seulonnan mielekkyydestä ja tarpeellisuudesta. Seulontaa liittyy vielä ratkaisemattomia ongelmia: löytyy paljon pieniä, ”kilttejä”, kliinisesti merkityksettömiä syöpiä, mikä johtaa ylihoitoon (radikaalinen kirurgia ja sädehoito), minkä seurauksena puolestaan syntyy komplikaatioita ja miehen elämänlaadun heikkenemistä. Terveystaloudellinen analyysi puuttuu, emme tiedä seulonnan kustannuksia ja sen kustannusvaikuttavuutta. Niinpä PSA-seulonnan oikeutuksesta vallitsee edelleen suuri erimielisyys. Esimerkiksi AUA (American Urological Association) suosittelee seulontaa, NCI (National Cancer Institute) on sitä vastaan. Myöskään EAU (European Urological Association) ja kotimainen SUY (Suomen Urologiyhdistys) eivät suosittele väestötasoista eturauhassyövän seulontaa. Kuvaavaa PSA:n ympärillä käytävälle keskustelulle on PSA: n ”keksijän” Richard J. Ablinin kommentti New York Timesissä 9.3.2010: ”…the test is hardly more effective than a coin toss”.

PSA: n “normaaliarvot”

PSA:lle ei ole olemassa normaaliarvoja. Kategorisesti voidaan sanoa, että mitä korkeampi PSA-lukema, sitä todennäköisempää, että koepaloista löytyy syöpä. Todennäköisyys myös kasvaa vapaan ja kokonais-PSA:n suhteen laskiessa, PSA-nousunopeuden kasvaessa, PSA-kahdentumisajan lyhentyessä ja PSA-tiheyden kasvaessa. Mutta iän lisääntyessä todennäköisyys myös kasvaa, PSA-arvosta riippumatta. On myös hyvä muistaa, että monesti referoidussa PCPT-tutkimuksessa (Prostatic Cancer Prevention Trial) yli 62-vuotiaista miehistä 9 %:lla todettiin syöpä, kun PSA oli alle 1 ng/ml, 15 %:lla kun PSA oli alle 4 ng/ml ja 25 %:lla kun PSA oli 2,1 – 4 ng/ml.

Erilaisten nomogrammien ja riskilaskureiden avulla voimme arvioida riskin eli millä todennäköisyydellä koepaloista löytyy syöpä. Mutta mikä on hyväksyttävä riskitaso, joka oikeuttaa koepalojen oton? Kuinka paljon koepaloja otetaan varmuuden vuoksi?

PSA ja eturauhassyövän levinneisyys

PSA-arvoa voidaan käyttää hyväksi arvioitaessa jo todetun syövän paikallista leviämisastetta (T-luokka). Todennäköisyys kapselinsisäisestä, kuratiivisesti hoidettavissa olevasta syövästä on yli 70 %, kun PSA on 4-10 ng/ml. Todennäköisyys laskee alle 40 %:n, kun arvo on yli 20 ng/ml. Mutta tässäkään yhteydessä riskiprosentti ei useimmiten auta kliinisessä päätöksenteossa, tarvitaan myös muita levinneisyystutkimuksia. Etäpesäkkeiden (M-luokka) todennäköisyyttä voidaan myös arvioida PSA:n perusteella; jos se on alle 10 ng/ml, todennäköisyys on alle 1 %:n eikä käytännössä tällöin ole tarvetta isotooppiluustokartoituksen tekemiseen.

PSA ja hoitovaste

Hoitovasteen seurannassa PSA-määritys on parhaimmillaan. Olipa kyse parantavasta (leikkaus tai sädehoito) tai oireita lievittävästä endokriinisestä hoidosta PSA:n lasku aina merkitsee positiivista hoitovastetta. Jos radikaaliprostatektomia on ollut todella radikaalinen eli kaikki syöpä on saatu pois, PSA-arvo putoaa mittaamattomiin. Radikaalisen sädehoidon jälkeen PSA saavuttaa matalan stabiilin ns. nadir-tason. Toisaalta jos PSA alkaa jälleen nousta, se on aina merkki taudin uusiutumisesta. Eturauhasen tunnustelu- eli tuseerauslöydös ei tällöin vaikuta jatkohoidon suunnitteluun ja tekeekin sen tarpeettomaksi.

PSA-määrityksen ”sudenkuoppia”

PSA:n ajallinen vaihtelu voi pahimmillaan olla 30 %. Käytössä on useita kaupallisia PSA:n määritysmenetelmiä, joiden tulokset voivat poiketa toisistaan 20 %, jopa ylikin. Sen sijaan tavallinen eturauhasen tunnustelu ei vaikuta PSA-arvoon eikä ilmeisesti myöskään ejakulaatio. Bakterielli eturauhasen tulehdus, virtsaumpi, virtsaputken katetrointi ja tähystys, koepalojen otto nostavat PSA-arvoa jopa kaksinkertaiseksi. Toisaalta eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon käytettävät lääkkeet, finasteridi ja dutasteridi, laskevat PSA-arvon puoleen. On myös hyvä muistaa polkupyöräilyn mahdollinen PSA:ta nostava vaikutus.

Yhteenveto

Tärkeää on tietää ja muistaa, että PSA on eturauhaspesifinen, mutta ei eturauhassyöpäspesifinen merkkiaine.

PSA-määrityksen käyttö on voimakkaasti lisääntynyt kahden viimeisen vuosikymmenen aikana ja näyttää valitettavan ilmeiseltä, ettei sen käyttöä saada helposti järkevälle tolalle. PSA-määrityksen avulla löytyy oireettomilta miehiltä entistä enemmän ja useammin varhaisvaiheessa olevia eturauhassyöpiä, joista kuitenkin iso osa on pieniä, kliinisesti ja miehen (potilaan) oireiden, hyvinvoinnin ja elämän pituuden kannalta merkityksettömiä kasvaimia, jotka hoidettuina leikkauksella tai sädehoidolla johtavat vain miehen elämänlaadun heikkenemiseen. Tässä tilanteessa auttaa usein huolella toteutettu miehen aktiivinen seuranta ja myöhemmin tarpeen vaatiessa toteutettu kuratiivinen hoito.

PSA-määritys on hyvä renki, mutta huono isäntä. Se on hyvä apu potilaan oireiden, iän, rodun, geneettisen riskin, eturauhasen tunnustelu-, ultraääni- ja magneettikuvauslöydöksen lisäksi arvioitaessa eturauhassyövän todennäköisyyttä ja koepalojen ottamisen tarvetta.

Miehiä ja heidän omaisiaan ei saa pelotella eturauhassyövän mahdollisuudella, mikä helposti johtaa tarpeettomaan ja turhan usein jatkuvaan PSA-testin ottamiseen ja mahdollisesti turhaan hoitoon. Järki on pidettävä kädessä.

PSA-määritys on pelastanut monen miehen elämän. Myös monen miehen elämänlaatua on heikennetty PSA-määrityksen perusteella löydetyn ”kiltin” syövän takia annetulla turhalla hoidolla. PSA-määritys ei ole läheskään täydellinen eturauhassyövän merkkiaine. Siitä on paljon hyötyä, mutta sitä osattava käyttää oikein.

Oheinen kuva havainnollistaa hyvin PSA-määrityksen ongelmallisuuden:

Viivadiagrammi potilaan PSA-arvoista eri ajankohtina

Viivadiagrammi potilaan PSA-arvoista eri ajankohtina
II/2003 oireeton 61-vuotias mies, eturauhasen oikea lohko tunnustellen selvästi epäilyttävä syövän suhteen Eturauhasen painoarvio ultraäänitutkimuksessa 36 g Kokonais-PSA vaihdellut välillä 2,1 – 10,8 ng/ml Vapaa/kokonais-PSA-suhde vaihdellut välillä 35 – 8 % 36 koepalaa otettu, syöpää ei ole löytynyt

Kirjallisuusviitteet saatavissa kirjoittajalta.

Sakari Rannikko
urologian professori emeritus
Helsingin yliopisto

Virkaanastujaisesitelmä 09.12.1992

Lataa esitelmä pdf-muodossa tästä

Sakari Rannikko

Urologian professori

9.12.1992

Mies ja eturauhanen

Herra kansleri, herra rehtori, arvoisat konsistorin jäsenet, hyvät naiset ja herrat

Eturauhanen, prostata, on epäilemättä eräs mieskehon mielenkiintoisimmista ja eniten tutkituista elimistä. Joka vuosi ilmestyy sadoittain julkaisuja käsitellen eturauhasen normaalia kehitystä ja toimintaa tai sen hyvän- ja pahanlaatuisia sairauksia. Ensimmäinen eturauhasen sairauksia käsittelevä väitöskirja julkaistiin Saksassa vuonna 1835. Tuolloin 23-vuotias Maximillian Burch puolusti latinankielistä tutkielmaansa nimeltään De morbis grandulae prostate Fredrick Wilhelmin yliopistossa Berliinissä. Silloin elettiin vielä aikaa, jolloin eturauhasen tärkeimmät sairaudet olivat tippurin ja kupan aiheuttamat tulehdukset, eikä eturauhasen hyvänlaatuisesta liikakasvusta paljon tiedetty, saatikka syövästä. Suomalainen mies eli tuohon aikaan keskimäärin tuskin 40-vuotiaaksi.

Prostata tulee kreikankielisestä sanasta prostates = edessäoleva, saksaksi Vorsteherdüse. Käsitteenä prostata tuli lääketieteelliseen sanastoon vasta 1500-luvulla. Minkä edessä tuo kastanjan pähkinän kokoinen ja muotoinen eturauhanen sitten sijaitsee? Anatomian oppikirjaa katsoessa pikemminkin näyttää siltä, että se on syvällä pikkulantiossa sijaitseva, vaikeasti saavutettavissa oleva elin. Nimi selittyy, kun katsomme miestä virstaputkea pitkin ylöspäin. Tästä suunnasta katsoen eturauhanen todellakin on virstarakon edessä virtsaputken alkuosan ympärillä. Eturauhanen on niin sanottu aksessorinen eli lisäsukurauhanen, jonka lievästi hapan rasvaton-maitomainen erite muodostaa neljäsosan siemennesteen tilavuudesta. Sen erittämät monet kemialliset yhdisteet vaikuttavat merkittävästi siittiöiden hedelmöittymiskykyyn. Myöskin eräänä eturauhaseritteen tärkeänä ominaisuutena pidetään sen antibakteerista eli bakteerien toimintaa heikentävää vaikutusta, millä katsotaan osaltaan olevan merkitystä sille, että miehillä virstatietulehduksia esiintyy huomattavasti harvemmin kuin naisilla. Koska prostata on sukurauhanen, on luonnollista, että se on miespuolisten sukuhormonien eli androgeenien vaikutuksen alainen. Näistä tärkein, testosteroni erittyy kivesten välisoluista eli Leydigin soluista. Vähäisessä määrin androgeeneja muodostuu myös lisämunuaisissa. Eturauhasessa itsessään testosteroni muuttuu tietyn entsyymin, 5-alfa-reduktaasin vaikutuksesta aktiiviseksi, prostatasoluissa vaikuttavaksi hormoniksi dihydrotestosteroniksi.

Paitsi androgeeneja kyllä meissä miehissä kiertää myös naispuolisia sukuhormoneja, estrogeeneja, joista pieni osa muodostuu kiveksissä, mutta valtaosa perifeerisessä rasvakudoksessa testosteronista toisen entsyymisysteemin, aromataasin myötävaikutuksella. Eturauhasen normaalille kehittymiselle ja toiminnalle miessukuhormonin läsnäolo on välttämätön. Aivan ilmeisesti esimerkiksi vielä tämän vuosisadan alussa esiintyneillä Paavin kuoron kastraattilaulajilla, miehillä, joille oli tehty kastraatio ennen puberteettia äänenmurroksen estämiseksi ja kirkkaan poikamaisen lauluäänen säilyttämiseksi ja jotka lauloivat sopraano- ja alttoääniä, eturauhasen kehitys ja toiminta pysähtyi. Normaalilla poikavauvalla syntymän aikaan eturauhanen on noin pavun kokoinen painaen gramman verran. 12 vuotiaalla pojalla sen paino on n. 4 gr, mutta puberteetin aikana sukupuolihormonitoiminnan vilkastuessa eturauhanen alkaa nopeasti kasvaa savuttaen parinkymmenen gramman painon 20 ikävuoden jälkeen.

Prostatan kolme tärkeintä sairautta ovat tulehdus, hyvänlaatuinen liikakasvu ja syöpä. Bakteerien aiheuttamat akuutit ja krooniset tulehdukset ovat harvinaisia. Niiden osuus on vain noin 5 % kaikista eturauhasen tulehduksellisista tiloista. Sen sijaan ns. abakteriellit eli bakteerittomat, krooniset eturauhastulehdukset, prostatiitit ovat varsin tavallisia jo nuorilla alle 20-vuotiailla, mutta varsinkin keski-ikäisillä miehillä. On arvioitu, että eturauhastulehduksista kärsivien miesten osuus urologien vastaanotoilla saattaa käsittää jopa 25 % koko potilasmäärästä. Nämä bakteerittomat tulehdustilat ovat usein hyvin frustroivia sekä potilaan että urologin kannalta, koska ne luonteeltaan ovat todellakin kroonisia ja aiheuttavat potilaille oireita useiden vuosien aikana, tosin välillä saattaa olla pitkiäkin, viikkoja, jopa kuukausia kestäviä oireettomia kausia. Tuntuu siltä, että näiden tulehdusten määrä on selvästi viime vuosina lisääntynyt. Altistavina tekijöinä on todettu kylmettymisen ja alkoholin käytön merkitys. Monen potilaan kohdalla stressitilanteilla on selvä yhteys oireiden ilmaantumiseen tai pahenemiseen. Näiden abakteriellien prostatiittien etiologia on suurelta osin täysin epäselvä. Onko niiden aiheuttaja jokin meille vielä tuntematon bakteeri tai muu mikrobi vai onko sittenkin enemmän kysymys eturauhasen toiminnallisesta häiriöstä kuin varsinaisesta tulehduksesta? Kuitenkin varsin tyypilliset oireet, esim. kivut alavatsassa ja sukuelinten seudussa saavat aikaan pelkoja pahemmista sairauksista kuten syövästä, ja ovat sen vuoksi potilaan psyykkeä rasittavia. Tämän vuoksi hyvä potilas-lääkäri-suhde on ratkaisevan tärkeä näitten potilaitten kohdalla, varsinkin kun mitään parantavaa hoitoa ei toistaiseksi ole olemassa.

Eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu on miehen yleisin kasvain. Se alkaa kehittyä jo 40 ikävuoden jälkeen aiheuttaen virtsaamisvaivoja noin kolmella neljäsosalla meistä 50 vuotta täyttäneistä miehistä. Eräs mahdollinen altistava tekijä hyvänlaatuisen liikakasvun synnylle on estrogeenisten sukuhormonien suhteellisen osuuden lisääntyminen miehellä ikääntymisen myötä. Mahdollista on, että tämän hormonimuutoksen seurauksena eturauhasen sileästä lihaskudoksesta ja sidekudoksesta koostuvan tukikudoksen eli strooman määrä alkaa kasvaa. Liikakasvun määrä ei ole kuitenkaan suorassa suhteessa hoidon tarpeeseen, johon vaikuttavat monet muutkin seikat, eikä vähiten potilaan subjektiiviset tuntemukset, hänen sopeutumisensa oireiden häiritsevyyteen. Nykyisin yhä harvemmin tilanne etenee virtsaummen asteelle. Useimmiten höyläys tai avoleikkaus tehdään oireiden vähentämiseksi ja näin elämänlaadun parantamiseksi. Tästä on ollut seurauksena leikkausindikaatioiden lieveneminen aikojen kuluessa. Valtaosa tapauksista eli yli 90 % hoidetaan nykyisin niin sanotulla transuretraalisella elektrosektiolla eli virtsaputken kautta suoritettavalla höyläystoimenpiteellä. Tässä suhteessa tilanne on parinkymmenen vuoden kuluessa muuttunut päinvastaiseksi, vielä 70-luvun alkupuolella suurempi osa potilaista hoidettiin avoleikkauksella. Tämän muutoksen syynä on ollut voimakas kehitys instrumenttiteknologian alalla. Leikkausindikaatioiden väljyydestä ja urologien määrän erilaisuudesta johtuen toimenpiteitten määrässä on suuria alueellisia ja maantieteellisiä maiden välisiä eroja. Suomessa eturauhasleikkauksia tehdään vajaat 200 100 000 miestä kohti, kun vastaava luku Ruotsissa ja Tanskassa on 250 eli jonkun verran pienempi kuin Yhdysvalloissa. Tällä hetkellä arvioidaan, että 50-vuotiaalla miehellä on 25%:n riski joutua eturauhasleikkaukseen loppuelämänsä aikana. Se on kolmanneksi yleisin leikkaus tyränkorjauksen ja umpilisäkkeen poiston jälkeen. Kysymys on varsin suurista sairaanhoidollisista kustannuksista; Suomen rahassa arvioiden käytetään Yhdysvalloissa eturauhasleikkaushoitoon vuosittain liki 10 miljardia mk. Suomessa vastaava taloudellinen satsaus on varovaisestikin arvioiden yli 100 miljoonaa mk.

Ehkäpä osittain näiden suurten, leikkaukseen ja sairaalahoitoon liittyvien taloudellisten arvojen takia on viime vuosina alettu kehittää myös vaihtoehtoisia hoitomuotoja. Ensimmäinen eturauhasen liikakasvun hoitoon käytettävä lääke on jo rekisteröity. Polikliinisesti suoritettavia laajennus- ja lämpöhoitoja kokeillaan ja on jo käytössäkin. Kaikista näistä uusista hoitomuodoista kokemukset ovat kuitenkin vielä kovin lyhytaikaisia, tosin osittain hyviäkin. Leikkaus- tai paremminkin höyläyshoito on edelleen “kultainen standardi”, johon muita hoitomuotoja vertaillaan ja kestänee vielä vuosia, ennenkuin sen täysin syrjäyttävä vaihtoehtoinen hoito on kehitetty, jos koskaan. Ehkä tutkimusta olisi enemmänkin suunnattava siihen, olisiko mahdollista ennaltaehkäistä eturauhasen liikakasvu.

Kuten sanottu Maximillian Bruch’n aikana ei eturauhassyöpää vielä tunnettu. Hän kirjoittaa väitöskirjassaan eturauhasen sklerosoivista induraatioista, kovettumista, jotka nekin usein näyttivät vaivaavan tippurin sairastaneita miehiä, ja jotka saattoivat levitä eturauhasen ulkopuolellekin, jopa koko kehoon. Aivan ilmeisesti kyse oli eturauhassyövästä, joka on tällä hetkellä miesten toiseksi yleisin pahanlaatuinen kasvain Suomessa keuhkosyövän jälkeen. Suomen Syöpärekisterin ennusteen mukaan kuitenkin jo ennen vuosituhannen vaihdetta uusien eturauhassyöpätapausten lukumäärä vuosittain ylittää vastaavan keuhkosyöpien määrän. Eturauhassyöpä on lisääntyvä syöpä, kuten kaikki urologiset syövät. Vuonna 2006 meillä todettaneen jo noin 3500 uutta eturauhassyöpätapausta, kun tänä vuonna niitä todetaan ehkä noin 1500. Monissa muissa länsimaissa, kuten naapurissamme Ruotsissa, se on jo selvästi miesten yleisin syöpämuoto. Tällä hetkellä jo voidaan arvioida, että noin joka kymmenes mies Yhdysvalloissa sairastuu kliiniseen eturauhassyöpään. Se on yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja yli 55-vuotiailla miehillä.

Osa eturauhassyövän yleistymisestä on näennäistä. Diagnostisten menetelmien kehittyessä löytyy lisääntyvässä määrin sellaisia pieniä syöpiä, jotka aikaisemmin olisivat jääneet huomaamatta. Ilmeisesti kuitenkin myös taudin syytekijöiden vaikutus on voimistunut ja osa ilmaantuvuusluvun suurenemisesta on näin todellista.

Eturauhasen syöpä on vanhojen miesten tauti kuten useimmat miesten syövistä. Potilaiden keski-ikä kasvaimen toteamishetkellä on yli 70 vuotta viidesosan ollessa kuitenkin alle 65-vuotiaita. Se on harvinainen alle 50-vuotiailla, mutta sen jälkeen ilmaantuvuudessa tapahtuu jyrkkä nousu.

Näin ollen vain pienellä osalla miehistä eturauhasen syöpä kehittyy kliiniseksi, oireita antavaksi syöväksi. On myös todettu, että näiden ns. latenttien, ruumiinavauksen yhteydessä todettujen eturauhassyöpien määrä on aivan sama Japanissa ja Yhdysvalloissa. Kuitenkin kliinisen syövän ilmaantuvuus on yli kymmenenkertainen Yhdysvalloissa. Toisaalta Yhdysvaltoihin muuttaneiden japanilaisten jälkeläisillä jo toisessa sukupolvessa kliinisen syövän ilmaantuvuus on sama kuin alkuperäisillä amerikkalaisilla. Tämä viittaa vahvasti siihen, että Kauko-Idän maissa esimerkiksi Japanissa on joku tekijä, joka estää syövän kehittymistä kliiniseksi oireita antavaksi syöväksi. Tällöin tulevat mieleen esimerkiksi ruokavalion mahdolliset vaikutukset.

Eturauhassyövän etiologia on yhtä epäselvä kuin kaikissa muissakin pahanlaatuisissa kasvaimissa ja tuskin mitään yksittäistä syytä onkaan löydettävissä. On olemassa tiettyjä riskitekijöitä, joista jo edellä mainittiin ruokavalio, mihin liittyvillä hormonaalisilla vaikutuksilla saattaa olla merkitystä eturauhassyövän synnyssä. Edelleen tiedämme, että eturauhassyövän suhteen on selvästi todettu suvuttaista kasautumista eli miehet, joiden sukulaisissa on esiintynyt eturauhassyöpää, muodostavat riskiryhmän. Näin olleen myöskin geneettisillä tekijöillä on mahdollisesti merkitystä eturauhassyövän synnyssä.

Koska eturauhassyöpä lähes aina kehittyy eturauhasen ulommassa takaosassa, sen antamat paikallisoireet, siis virtsaamishäiriöt, tulevat usein hyvin myöhään esiin, jolloin syöpä jo on kasvanut varsin suureksi ja useimmiten jo levinnyt eturauhasen ulkopuolelle. Kaiken kaikkiaan noin 2/3:ssa tapauksista paikallisen leviämisen tai metastaasien eli etäpesäkkeitten takia kyseeseen tulee enää vain oireita lievittävä eli palliatiivinen hoito. 50 vuotta sitten amerikkalainen kirurgi Charles Huggins työtovereineen totesi eturauhassyövän riippuvuuden miessukuhormonista. Tämä uraauurtava havainto loi perustan eturauhassyövän hormonaaliselle palliatiiviselle hoidolle. Näistä tutkimuksistaan Charles Huggins palkittiin Nobelin palkinnolla 1966. Hoidon tarkoituksena on testosteronin vaikutuksen eliminoiminen tavalla tai toisella. Vanhin ja edelleen käytössä oleva menetelmä on leikkauksellisesti poistaa kivesten hormonia tuottava kudos eli tekemällä kastraatio. Samaan päämäärään päästään myöskin antamalla potilaalle naissukuhormoneja eli estrogeeneja tai uusimpana vaihtoehtona ns. aivolisäkehormonin vapauttajahormonin analogeja. On muistettava, että millään näillä hoitomuodoilla ei eturauhassyöpää voida parantaa ja vain noin 70 %:ssa potilaista se myöskään auttaa palliatiivisesti.

Tämä merkitsee, että noin kolmasosalla potilaista syöpä on alunperin jo ns. hormoniresistentti eli hormonaalisesta kontrollista riippumaton, eikä siihen voida vaikuttaa endokriinisillä manipulaatioilla. Niilläkin potilailla, joilla hormonaalisella hoidolla saadaan alkuun hyvä vaste, sen kesto on kuitenkin ajallisesti rajallinen, korkeintaan muutamia vuosia ja heidänkin kohdallaan tullaan lopulta tilanteeseen, jolloin joudutaan turvautumaan toisen asteen hoitoihin esim. sytostaatteihin. Tässä vaiheessa potilailla on yleensä runsaasti kipuja, he ovat huonokuntoisia ja paljon sairaalahoitoa vaativia. Ikävä kyllä tällä hetkellä meillä ei ole tarjottavana yhtään tehokasta sytostaattia tai muuta hoito näitten potilaitten eliniän pidentämiseksi merkittävästi. Lähinnä kysymys on kipujen lievittämisestä ja elämän laadun parantamisesta viimeisten elinkuukausien aikana. Onneksi kipuhoidon alalla on edetty viime vuosina erittäin voimakkaasti.

Niissä noin 30%:ssa tapauksista, joissa eturauhassyöpä on ilmeisen paikallinen, vielä eturauhasen sisällä oleva, teoreettisesti paras hoitomuoto on radikaalileikkaus, koko eturauhasen poisto. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää myöskin sädehoitoa. Osa näistä pienistä paikallisista syövistä on kuitenkin biologisesti hyvin vähän aktiivisia, hitaasti, jos ollenkaan kasvavia. Tästä johtuen leikkaisimme osan potilaista turhaan ja altistaisimme heidät suuren leikkauksen aiheuttamille riskeille. Suuri ongelma tällä hetkellä on se, että emme pysty etukäteen millään keinoin ennustamaan, mitkä näistä paikallisista eturauhassyövistä ovat aggressiivisesti käyttäytyviä, potilaan elämää uhkaavia kasvaimia, jotka olisi hoidettava myöskin aggressiivisesti.

Eturauhasen syöpään sairastuneiden miesten viiden vuoden suhteellinen elossaolo luku on ajan myötä kasvanut ja 1980-luvun alussa sairastuneitten osalta se on jo noin 60 %, kun se parikymmentä vuotta sitten oli vielä alle 50 %. Kuolemantapausten määrän ennustetaan suurenevan uusien tapausten lukumäärää hitaammin eli ikävakioidun kuolleisuuden odotetaan pienenevän ja ennusteen mukaan runsaan 10 vuoden kuluttua keskuudessamme on jo noin 16000 eturauhassyöpää sairastavaa miestä, kun se 10 vuotta sitten oli vain 4500.

Lisääntyvä eturauhassyöpä asettaa meidät lähivuosien ja vuosikymmenien aikana yhä suurenevien vaatimusten eteen niin diagnostisessa, hoidollisessa kuin sairaanhoitotaloudellisessakin mielessä. Linköpingissä vuonna 1987 tehtyjen laskelmien mukaan jo tuona vuonna Ruotsissa käytettiin uusien eturauhassyöpäpotilaitten tutkimukseen ja hoitoon kaikkiaan noin 317 milj. kr, mikä tämän päivän hintatason mukaan vastaa noin 100 000 kr yhtä potilasta kohden. Tänä vuonna julkaistun yhteispohjoismaisen selvityksen mukaan kustannukset Suomessa ovat vieläkin korkeammat, eli yli 100 000 mk yhtä uutta potilasta kohden. Tällä hetkellä jo monet arvostetut asiantuntijat eri maissa pitävät eturauhasen sairauksia, vaikkakin ne useimmiten ovat vanhojen miesten tauteja, eräänä sairaanhoidon resursseihin kohdistuvista suurimmista uhkatekijöistä.

Kyetäksemme vastaamaan tulevien vuosien kasvaviin haasteisiin eturauhassairauksien hoidossa tarvitsemme enemmän arkirutiinin tekijöitä, urologeja. Ja toisaalta voidaksemme toimia kunkin yksittäisen potilaan kohdalla parhaalla mahdollisella ja mahdollisesti myös edullisimmalla tavalla tarvitsemme lisää kliinistä ja perustutkimusta ja niiden yhteensovittamista uusien ja parempien diagnostisten, hoidollisten ja ennusteellisten menetelmien kehittämiseksi.

Lue lisää eturauhassyövän tutkimuksesta

Ajankohtaista