FM Roosa Kaarijärvi väitteli 21.11.2025 Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa aiheesta Exploring prostate cancer drivers: the roles of DPYSL5, DPYSL3B and matrix stiffness in disease progression (Eturauhassyövän taustatekijöiden tutkiminen: DPYSL5:n, DPYSL3B:n sekä soluväliaineen jäykkyyden vaikutus taudin etenemisessä. Erityishuomio hoitoon liittyvässä
neuroendokriinisessä eturauhassyövässä).
Vastaväittäjänä toimi professori Aki Manninen Oulun yliopistosta ja kustoksena dosentti Kirsi Ketola Itä-Suomen yliopistosta.

Publication

Väitöskirja koostuu kolmesta osajulkaisusta:

I https://doi.org/10.1038/s42003-023-05741-x

II https://doi.org/10.1093/narcan/zcaf010

III https://doi.org/10.1101/2025.07.03.658029

Eturauhassyövän kasvu on riippuvainen miessukuhormoneista eli androgeeneista ja hoidolla pyritään vähentämään niiden vaikutusta kehossa. Syöpä voi kuitenkin kehittyä kastraatioresistentiksi, jolloin hoitona voidaan käyttää toisen polven antiandrogeeneja, jotka estävät androgeenireseptorin (AR) toimintaa. Osalla potilaista hoito voi johtaa aggressiivisen neuroendokriinisen eturauhassyövän (tNEPC) kehittymiseen, johon ei ole täsmennettyä hoitokeinoa. Sen esiintyvyys on lisääntynyt viime vuosina. Platinapohjaiset kemoterapiat voivat auttaa, mutta vaste on usein lyhytaikainen. Lisäksi aikaisemmin on myös huomattu, että syövän edetessä kudoksen ja soluväliaineen jäykkyys lisääntyy.

Koska neuroendokriiniselle eturauhassyövälle ei ole hoitokeinoa, oli tutkimuksen tavoitteena löytää sille uusia mahdollisia lääkekehityksen kohteita. Lisäksi pyrittiin selvittämään, miten soluväliaineen jäykkyys vaikuttaa eturauhassyöpäsolujen käyttäytymiseen.

DPYSL5 (Dihydropyrimidinase-like 5) on proteiinia koodaava geeni, joka on erityisen tärkeä hermoston kehityksessä ja syöpäbiologiassa. Toisaalta sen korkea ilmentyminen on kytketty aggressiivisiin syöpätyyppeihin.

DPYSL3B (Dihydropyrimidinase-like 3, variant B) on DPYSL3-geenin isoformi, joka toimii merkittävänä säätelijänä syövässä, erityisesti liittyen lääkeresistenssiin DNA:n korjausmekanismien kautta.

Tutkimuksessa todettiin, että hermoston kehitystä säätelevä proteiini DPYSL5 ilmentyy voimakkaasti t-NEPC-potilailla. Tarkemmat analyysit paljastivat, että DPYSL5 edistää kantasolumaista tilaa. Lisäksi DPYSL5:n yli-ilmentyminen lisäsi solujen kasvua ja invasiivisuutta, kun taas DPYSL5:n ilmentymisen hiljentäminen johti solujen kasvun hidastumiseen ja luminaalisten ominaisuuksien lisääntymiseen
t-NEPC:n in vitro -malleissa.

Lisäksi tutkimme, onko DPYSL-proteiiniperheen muilla jäsenillä vaikutusta eturauhassyövän kasvuun. DPYSL3:n havaittiin olevan voimakkaasti ilmentynyt AR-negatiivisessa eturauhassyövässä. Tunnistimme eturauhassyöpäsoluissa olevan kaksi DPYSL3:n transkriptiovarianttia, DPYSL3A ja DPYSL3B. DPYSL3B:n korkea
ilmentymistaso yhdistettiin huonompaan kokonaiseloonjääminen, minkä vuoksi tutkimme sen toimintaa tarkemmin. DPYSL3B:n ilmentymisen hiljentäminen johti solujen kasvun vähenemiseen, solustressisignaalien aktivoitumiseen ja DNA-vaurion
korjaamiseen liittyvien geenien ilmentymisen hiljenemiseen. Lisäksi DPYSL3B:n hiljentäminen lisäsi DNA-vaurioita ja Fanconi Anemia -kompleksin jäsenten ilmentymisen vähenemistä. DPYSL3B hiljentäminen myös tehosti solujen vastetta platinahoidolle.

Lopuksi karakterisoitiin soluväliaineen jäykkyyden vaikutuksia
eturauhassyöpäsoluihin viljelemällä soluja eri paineisilla alustoilla. Havaitsimme, että pehmeä soluväliaines edistää AR-signaalin aktivoitumista ja kromatiinin aukeamista AR-kohdegeenien promoottorialueilla, kun taas korkea jäykkyys lisää
eturauhassyövän maligniteettiin liittyvien geenien ilmentymistä. Tämä havainto viittaa siihen, että soluväliaineen jäykkyydellä on merkittävä rooli syövän etenemisessä.

Näissä tutkimuksissa tunnistimme kaksi mahdollista lääkekehityksen kohdetta aggressiivisille AR-negatiivisille eturauhassyövän alatyypeille ja lisäsimme ymmärrystä AR:n biologisesta käyttäytymisestä ja soluväliaineen vaikutuksista syövän kehittymisessä.