MSc. Satu Pallasaho väitteli 14.8.2025 Helsingin yliopistossa biolääketieteen alalta
aiheesta:
”O-GlcNAcylation-dependent control of RNA polymerase II in prostate cancer”.
Vastaväittäjänä toimi professori Daan van Aalten Aarhusin yliopistosta Tanskasta,
kustoksena professori Jing Tang Helsingin yliopistosta.

https://helda.helsinki.fi/bitstreams/1563d6dc-5aa6-4423-95a9- 4274f000a298/download

Väitöskirja koostuu kolmesta osatyöstä:

I https://doi.org/10.1007/s00432-022-04475-3

II https://doi.org/10.1093/glycob/cwae081

III https://doi.org/10.1101/2025.03.18.643968

Transkriptio (”kopiointi”) on osa prosessia, jossa solu muodostaa proteiineja DNA:n sisältämien ohjeiden perusteella. Transkriptiossa DNA:ssa olevaa geneettistä informaatiota kopioidaan RNA-molekyyliin, jota käytetään myöhemmin proteiinien valmistukseen. Proteiineja koodaavien geenien transkriptiosta vastaa RNA-polymeraasi II (RNA Pol II) -entsyymi. Myös sykliineistä riippuvat kinaasientsyymit CDK7, CDK9 ja CDK12/13 säätelevät transkriptiota.

Syöpäsolut ovat normaalisoluja herkempiä transkription häiriöille. Tämän vuoksi transkriptiota sääteleviä entsyymejä kuten kinaaseja pidetään lupaavina kohteina syöpähoidoille.

Transkriptionaalinen stressi muuttaa O-GlcNAc transferaasin (OGT) aktiivisuutta. OGT katalysoi N-asetyyliglukosamiinin (GlcNAc) liittämisen proteiineihin prosessissa, jota kutsutaan O-GlcNAcylaatioksi.

Eturauhassyövässä kohonnut O-GlcNAcylaation ja OGT:n määrä on yhteydessä aggressiiviseen sairauteen.

Väitöskirjan ensimmäinen tavoite oli kuvata, miten kinaasien CDK7 tai CDK12/13 estosta aiheutuva stressi muuttaa OGT:n aktiivisuutta ja voidaanko näitä muutoksia käyttää syöpäsolujen haavoittuvuuksien tunnistamiseen (osatyöt I ja II). Havaitsimme, että kinaasien CDK7 tai CDK12/13 esto lisää useiden proteiinien O-GlcNAcylaatiota. Osatyössä I osoitimme, että CDK7 inhibitio lisää CDK9:n O-GlcNAcylaatiota ja että näiden kahden kinaasin samanaikainen esto on synergistisesti toksinen syöpäsoluille, mutta ei normaalisoluille. Osatyössä II havaitsimme, että CDK12 esto lisää silmukointiin osallistuvien proteiinien O-GlcNAcylaatiota. Lisäksi osoitimme, että CDK12:n ja silmukoinnin säätelijän, SRPK1:n esto on synergistisesti toksinen. Tulosten pohjalta voidaan todeta, että eturauhassyöpäsolut, joissa on inaktivoivia mutaatioita CDK12-geenissä ovat herkkiä SRPK1 inhibiittoreille. Osatöiden I ja II tulokset kuvaavat muutoksia, joita CDK7:n ja CDK12:n inhibitio aiheuttaa proteiinien O-GlcNAcylaatiossa ja hyödyntävät tätä tietoa eturauhassyöpäsolujen haavoittuvuuksien tunnistamisessa.

Työn toinen tavoite oli kuvata, miten RNA Pol II:n O-GlcNAcylaatio vaikuttaa polymeraasiin (osatyö III). Väitöskirjatyössä kehitetyllä menetelmällä havaittiin, että O-GlcNAcyloitu polymeraasi sijaitsee pääosin paljon luettujen geenien promoottoreilla. Promoottorit ovat geenin läheisyydessä olevia DNA-alueita, joiden ansiosta RNA-polymeraasi kiinnittyy DNA:han ja voi aloittaa transkription eli RNA:n
kopioimisen DNA:sta. Lisäksi tulokset osoittavat, että O-GlcNAcylaatio lisää RNA Pol II:n kuljetusta tumaan.

Väitöskirja edistää ymmärrystä O-GlcNAcylaation merkityksestä transkription säätelyssä ja kuvaa haavoittuvuuksia eturauhassyöpäsoluissa ja voi näin jopa avata uusia ideoita eturauhassyövän hoitoon.