Mahdollisimman tarkka riskiarviointi ja -luokittelu ovat avainasemassa
eturauhassyövän hoitomuotoa valittaessa

LL Timo-Pekka Lehto väitteli 24.1.2025 Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa aiheesta "Markers of Treatment Resistance and Lethality in Prostate Cancer".

Vastaväittäjänä toimi MD Giorgio Gandaglia (Vita-Salute University, Milano, Italia), kustoksena patologian professori Ari Ristimäki (Helsingin yliopisto).

https://helda.helsinki.fi/bitstreams/f70d9cf5-63b7-4360-b65c- 92b53ac92f21/download

Väitöskirjatyön ohjaajina toimivat Syöpäsäätiön tutkimusprofessori, patologi Tuomas Mirtti ja urologian professori Antti Rannikko Helsingin yliopistosta.

Väitöskirjassa tutkittiin kaupallisiin eturauhassyövän riskin luokittelupaneeleihin kuuluvien lähetti-RNA-molekyylien ennusteellista merkitystä, kallikreiinien (KLK) ja niiden kohteiden RNA-tason ilmentymisen suhdetta hoitovasteeseen, ja edelleen löytämään ne eturauhassyövän mikroskooppiset ja transkriptio-ominaisuudet, jotka määrittävän taudin erottumisen magneettikuvauksessa sekä selvittämään niiden yhteyden eturauhassyövän ennusteeseen. PSA:n eli human kallikrein 3:n (hK3) lisäksi on kuvattu 14 eri kallikreiiniperheeseen kuuluvaa peptidaasia eli valkuaisaineita hajottavaa entsyymiä. Kallikreiini 2 (hK2) on entsyymi, jonka molekyylirakenne on 80- prosenttisesti PSA:n kaltainen, ja niiden molempien ilmentymistä ohjaa androgeenireseptorin kautta tapahtuva suora miessukupuolihormonivaikutus eturauhassolussa. hK2:n pitoisuus verenkierrossa on kuitenkin merkittävästi pienempi kuin PSA:n. Sen määritys seerumista on näihin vuosiin saakka ollut haasteellista, mutta aivan viime vuosina on kehitetty luotettavia menetelmiä. hK2- määrityksellä saattaa olla merkitystä eturauhassyöpädiagnostiikassa. Siinä missä PSA ilmenee voimakkaasti myös hyvänlaatuisessa eturauhasen epiteelikudoksessa, hK2:ta ilmentyy enemmän pahanlaatuisessa kudoksessa, etenkin huonosti erilaistuneessa eturauhassyöpäkudoksessa. Eturauhassyöpäpotilailla on todettu suurempia hK2-pitoisuuksia kuin terveillä verrokeilla, ja aggressiiviset syövät korreloivat hK2-pitoisuuksien kanssa. Määritysmenetelmien kehittyessä ja kaupallisten sovellusten yleistyessä hK2:n käyttökelpoisuus mahdollisesti paranee.

Eturauhassyövän kliiniseen merkittävyyteen vaikuttavat kasvaimen ominaisuuksien lisäksi myös potilaan elinajanodote ja muut sairaudet, joihin suuri osa eturauhassyöpäpotilaista kuolee.

Väitöskirja koostuu kolmesta osatyöstä ja niiden yhteenvedosta.

I. https://doi.org/10.1002/pros.24108

Lehto TK, Sturenberg C, Malen A, Erickson AM, Koistinen H, Mills IG, Rannikko, A, Mirtti, T. Transcript analysis of commercial prostate cancer risk stratification panels in hard-to-predict grade group 2-4 prostate cancers. Prostate. 2021;81(7):368–76.

II. https://doi.org/10.1002/ijc.34551

Lehto TK, Kovanen RM, Lintula S, Malen A, Sturenberg C, Erickson A, Pulkka OP, Stenman UH, Diamandis EP, Rannikko A, Mirtti T, Koistinen H. Prognostic impact of kallikrein-related peptidase transcript levels in prostate cancer. Int J Cancer. 2023;153(4):867-81.

III. https://doi.org/10.1002/ijc.34743

Lehto TK, Pylvalainen J, Sandeman K, Kenttamies A, Nordling S, Mills IG, Tang J, Mirtti T, Rannikko A. Histomic and transcriptomic features of MRI-visible and invisible clinically significant prostate cancers are associated with prognosis. Int J Cancer. 2024;154(5):926–39.

Väitöskirjatyössä todettiin, että kaupallisiin eturauhassyöpäpaneeleihin kuuluvat RNA-molekyylit paransivat eturauhassyöpien luokittelua etäpesäkkeitä lähettäväksi tai tappavaksi taudiksi, tai vastaavasti vaarattomaksi, indolentiksi syöväksi, verrattuna pelkkiin kliinisiin ominaisuuksiin, kuten mikroskooppiseen erilaistumisryhmään, paikalliseen levinneisyyteen ja PSA-arvoon. Näistä lupaavista tuloksista huolimatta, prospektiivinen näyttö näiden paneelien vaikutuksesta potilaiden hoitotuloksiin sekä niiden kustannus-vaikuttavuussuhteesta puuttuu, minkä vuoksi niiden rutiininomaista kliinistä käyttöä ei voida suositella. Kallikreiinien sekä niiden kohteiden, proteaaseihin liittyvien reseptorien, ilmenemistasot auttoivat tunnistamaan keski- ja korkean riskin potilaat, joiden sairaus lähettää etäpesäkkeitä verrattuna kliinisessä käytössä oleviin muuttujiin. Väitöskirjan löydökset osoittavat, että useat kallikreiinit ovat mukana eturauhassyövän syntymekanismissa. Näitä proteaaseja ja niiden kohteita tulisi käsitellä tulevaisuudessa eksaktein, objektiivisin menetelmin ja kliinisissä merkkiainetutkimuksissa. Eturauhassyövän erottuminen magneettikuvauksessa (MRI) oli yhteydessä mikroskooppisiin ja RNA-tason ominaisuuksiin, jotka viittaavat aggressiivisesti etenevään syöpään. MRI:ssä näkymättömät eturauhassyövät muistuttivat mikroskooppisesti enemmän hyvänlaatuista eturauhasta, kuin MRI:ssä näkyvät, perustuen rauhasonteloiden pinta- alojen vertailuun kudossiruissa. MRI:ssa näkyvien ja näkymättömien kasvainten erot geenien ilmentymistasoissa pystyivät luokittelemaan potilaat toisessa, ulkoisessa aineistossa hyvän ja huonon ennusteen ryhmiin. Kirjallisuuskatsauksessa nämä ilmenemiserot yhdistyivät mm. kastraatioresistenssiin sekä huonosti erilaistuneeseen eturauhassyöpään. Lisäksi kaupalliset riskiluokittelupaneelit pystyivät erottelemaan MRI:ssa näkyvät ja näkymättömät syövät toisistaan, mikä vahvistaa hypoteesia MRI-näkyvyyden ja ennusteen yhteydestä. MRI-näkymättömät kasvaimet eivät näytä olevan yhteydessä ennusteeseen potilailla, joilla on yksikin MRI-näkyvä kasvain. Jos tuloksemme toistetaan suuremmissa, prospektiivisissa tutkimuksissa, kohdennetut biopsiat riittävät eturauhassyövän riskiluokitteluun miehillä, joiden MRI:ssä on poikkeava löydös.