18.5.2022

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpätyyppi. Epidemiologisten analyysien perusteella on esitetty, että kaikkien eturauhassyöpien sairastumisriskistä jopa yli puolet selittyisi perinnöllisillä tekijöillä.

M.Sc. Nikolaos Giannareasin väitöstutkimuksessa havaittiin eturauhassyövän alttiuteen ja etenemiseen liittyvä somaattisen ja ituradan solujen geneettinen vuorovaikutus. Tutkimustulokset osoittivat, että tietyt perimän dna-ketjun muutokset, eli ”snipit”, ovat erityisen merkityksellisiä syövissä, joissa on tapahtunut tietty eturauhassyövälle tyypillinen geneettinen mutaatio.

Ihmisen perimä koostuu 3 miljardista emäsparista, jotka ovat lähes identtisiä eri ihmisten välillä. Perimän DNA-ketjussa yhden emäsparin muutoksella (single nucleotide polymorphism, SNP, ”snippi”) voi kuitenkin olla merkittävä vaikutus yksilön sairastumisriskiin, eturauhassyöpä mukaan lukien.

Aiemmat genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset ovat paljastaneet yli 280 yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) lokusta, jotka ovat yhteydessä riskiin sairastua eturauhassyöpään ja sen aggressiivisuuteen.

Yksi tärkeä tutkimuksen tulos on somaattisen ja ituradan solujen geneettinen vuorovaikutus, joka liittyy eturauhassyövän alttiuteen ja etenemiseen.

Väitöstutkimuksen avainhavainto on, että tietyt perinnöllistä eturauhassyöpäriskiä nostavat ”snipit” ovat erityisen merkityksellisiä syövissä, joissa on tapahtunut somaattinen TMPRSS2-ERG geenifuusio. Tämä geneettinen muunnos/mutaatio, jossa TMPRSS2:n promoottori liittyy ERG-geenin eteen (noin 3Mbp deleetio välistä) on erittäin yleinen eturauhassyövissä.

Työssä raportoitiin, että nämä ”snipit” säätelevät HNF1A:n tuottoa TMPRSS2-ERG:n välittämänä. Tämän lisäksi HNF1A ja TMPRSS2-ERG yhdessä sitoutuvat lukuisiin muihin genomialueisiin (mukaan lukien tietyt riski-SNP alueet, jotka siten siis edelleen määrittävät perinnöllistä eturauhassyöpäriskiä). Tästä esimerkkinä osoitettiin HNF1A/TMPRSS2ERG:n SNP-riippuvaisesti säätelemät VPS53, FAM57A ja GEMIN4 geenit.

Väitöstutkimus avaa mahdollisuuksia uudenlaisiin eturauhassyövän hoitostrategioihin

Tutkimus siis kuvaa molekulaarisen mekanismin, miten tietyt perinnölliset SNP-variantit vaikuttavat eturauhassyöpäriskiin säätelemällä eturauhassyövän riskigeenien HNF1A, VPS53, FAM57A ja GEMIN4 keskinäisiä vuorovaikutuksia. Lisäksi osoitettiin, että syövät, joissa on somaattinen TMPRSS2-ERG fuusiomutaatio aiheuttavat tämän riskin toteutumisen (SNP:ien riski siis pienempi syövissä, joissa ei ole tätä fuusiomutaatiota).

Löydöstä jalostamalla ja soveltamalla potilaita voitaneen jatkossa jakaa korkeamman ja matalamman riskin ryhmiin. Uudet syöpägeenit sekä mekanismit avaavat myös mahdollisuuksia täysin uudenlaisiin potilaskohtaisiin eturauhassyövän hoitostrategioihin.

Referaatin kirjoittamisessa on avustanut professori Aki Manninen.

M.Sc. Nikolaos Giannareas väitteli Oulun yliopiston biokemian ja molekyylilääketieteen tiedekunnassa 9.12.2021.

Väitöskirja on monografiatyyppinen ja sen tulokset perustuvat julkaisuun:

Giannareas N, Zhang Q, Yang X, Tian Y, Zhang P, Yang Y, Manninen A, Wang L, Wei GH. (2021). Extensive germline-somatic interplay drives prostate cancer through HNF1B co-option of TMPRSS2-ERG.

Vastaväittäjänä toimi apulaisprofessori Leena Latonen Itä-Suomen yliopistosta ja kustoksena professori Aki Manninen.

Sakari Rannikko

Kirjoittaja on urologi ja Helsingin yliopiston emeritusprofessori.