PSA:n tarina

PSA:n tarina

Sakari Rannikko

Ennen PSA-aikakautta meillä oli käytettävissä happaman fosfataasin (HFOS) ja prostatan happaman fosfataasin (PAP, PFOS) määritykset eturauhassyövän diagnostisena merkkiaineena ja hoidon seurannassa. Happaman fosfataasin määrityksiä käytettiin 1930-luvulta lähtien Suomessakin aina 1990-luvun alkuun. Molempien menetelmien herkkyys ja spesifisyys olivat kuitenkin huonoja, joten niiden kliininen käyttö osoittautui ongelmalliseksi.

1960- ja 1970-lukujen vaihteessa muutamat tutkijaryhmät eristivät siemennesteestä ja eturauhasesta näille tyypillisiä valkuaisaineita, joista osalla jo tuolloin käytettiin nimitystä ”prostataspesifinen vasta-aine”. Eräät näistä tutkijoista, esimerkiksi Richard J Ablin, pitävät itseään PSA:n keksijänä. Tosin kaikki eivät ole yhtä vakuuttuneita tästä. Tutkimustyö eteni ja sen myötä 1970-luvun lopussa Wang työtovereineen eristi ja puhdisti eturauhasesta sille spesifisen valkuaisaineen, jonka Papsidero työryhmineen osoitti olevan identtinen seerumissa esiintyvän prostataspesifisen antigeenin kanssa. 10 vuotta myöhemmin kuvattiin PSA:n aminohappojärjestys ja karakterisoitiin myös PSA-geeni. Eräs PSA-tutkimuksen suurmiehistä, Hans Lilja työtovereineen selvitti PSA:n fysiologisen tehtävän: se liuottaa geelimäisen siemennesteen juoksevaan muotoon, mikä on edellytyksenä siittiöiden pääsemiseksi kohdun kaulakanavan läpi hedelmöittämään munasolua. Samoin hänen työryhmänsä osoitti, että PSA on seerumissa valtaosin sitoutuneena erilaisiin valkuaisaineisiin. Helsingin yliopistossa ja HYKS:ssä työskennellyt professori Ulf-Håkan Stenman on myös tehnyt mittavan ja maailmalla arvostetun uran PSA-tutkijana. Stenman työryhmineen osoitti ensimmäisenä maailmassa 1990-luvun alussa vapaan ja valkuaisaineisiin sidotun PSA:n merkityksen testin herkkyyden ja spesifisyyden parantamisessa. Hän on myös ollut erittäin aktiivisesti mukana eurooppalaisen PSA-seulontatutkimuksen Suomea koskevan osuuden suunnittelussa ja läpiviemisessä alusta lähtien eli vuodesta 1996. PSA-määrityksen herkkyyden ja spesifisyyden parantamiseksi on kehitetty myös useita uusia laskentamenetelmiä. Carter työtovereineen lanseerasi 1990-luvun alkupuoliskolla käsitteen PSA-nousunopeus (PSA velocity) ja Benson työtovereineen PSA-tiheysmääritelmän (PSA density). Oesterling ja Dalkin työtovereineen kuvasivat ikäspesifiset PSA-referenssiarvot.

FDA (Food and Drug Administration) Yhdysvalloissa hyväksyi PSA-määrityksen kliiniseen käyttöön 1980-luvun puolivälissä. Suomikin kulki tässä suhteessa hyvin eturintamassa, esimerkiksi HYKS:ssä PSA-määritystä alettiin käyttää jo vuonna 1986.

Eturauhasen peitto- eli epiteelisolut erittävät PSA-valkuaisainetta siemennesteeseen, missä sen on tehtävä tehtävänsä ja sen pitoisuus näin ollen on erittäin korkea. Veren seerumissa sen pitoisuus on ehkä vain miljoonasosa tuosta. Syövän ollessa kyseessä eturauhasen kudosrakenne kuitenkin häiriintyy ja PSA:ta pääsee ”vuotamaan” solujen välitilaan ja sitä kautta verenkiertoon ja tällöin pitoisuus seerumissa nousee. On arvioitu, että syöpäkudoksen vaikutus veren PSA-pitoisuuteen on kolmikymmenkertainen ja hyvänlaatuisen liikakasvu- eli hyperplastisen kudoksen vaikutus kolminkertainen normaaliin eturauhaskudokseen verrattuna. Veressä PSA on sitoutunut erilaisiin valkuaisaineisiin, vapaana sitä on 5-35 %.

PSA ja eturauhassyövän seulonta

PSA:n ”keksiminen” herätti luonnollisesti myös ajatuksen mahdollisuudesta käyttää sitä eturauhassyövän seulonnassa. PSA:n käyttö alkoi lisääntyä holtittomasti johtaen ”villiin” seulontaan, mikä väistämättä johti ilmaantuvuuden eli uusien eturauhassyöpätapausten voimakkaaseen lisääntymiseen huipentuen vuoteen 2005, jolloin Suomessa todettiin 5320 uutta eturauhassyöpää. Tämän jälkeen ilmaantuvuudessa on nähtävissä selvä laskeva trendi. Kliinikoita ja tiedeyhteisöä alkoi moinen meno hirvittää ja saadaksemme jonkunlaista tolkkua PSA-seulonnan merkityksestä, aloitettiin monikansallinen, yhteiseurooppalainen seulontatutkimus Suomessakin keväällä 1996.  Ensimmäisiä tuloksia julkaistiin vuonna2009. Niiden mukaan kuolleisuus seulontaryhmän potilaiden joukossa väheni yli 20 %. Kuitenkin on huomioitava, että yhden eturauhassyöpäkuoleman estämiseksi piti seulontaan kutsua 1410 miestä, seuloa 1068 miestä ja hoitaa 48 näin todettua eturauhassyöpää.  Tutkimus ei ole antanut vastausta PSA-seulonnan mielekkyydestä ja tarpeellisuudesta. Seulontaa liittyy vielä ratkaisemattomia ongelmia: löytyy paljon pieniä, ”kilttejä”, kliinisesti merkityksettömiä syöpiä, mikä johtaa ylihoitoon (radikaalinen kirurgia ja sädehoito), minkä seurauksena puolestaan syntyy komplikaatioita ja miehen elämänlaadun heikkenemistä. Terveystaloudellinen analyysi puuttuu, emme tiedä seulonnan kustannuksia ja sen kustannusvaikuttavuutta. Niinpä PSA-seulonnan oikeutuksesta vallitsee edelleen suuri erimielisyys. Esimerkiksi AUA (American Urological Association) suosittelee seulontaa, NCI (National Cancer Institute) on sitä vastaan. Myöskään EAU (European Urological Association) ja kotimainen SUY (Suomen Urologiyhdistys) eivät suosittele väestötasoista eturauhassyövän seulontaa. Kuvaavaa PSA:n ympärillä käytävälle keskustelulle on PSA: n ”keksijän” Richard J. Ablinin kommentti New York Timesissä 9.3.2010: ”…the test is hardly more effective than a coin toss”.

PSA: n “normaaliarvot”

PSA:lle ei ole olemassa normaaliarvoja. Kategorisesti voidaan sanoa, että mitä korkeampi PSA-lukema, sitä todennäköisempää, että koepaloista löytyy syöpä. Todennäköisyys myös kasvaa vapaan ja kokonais-PSA:n suhteen laskiessa, PSA-nousunopeuden kasvaessa, PSA-kahdentumisajan lyhentyessä ja PSA-tiheyden kasvaessa. Mutta iän lisääntyessä todennäköisyys myös kasvaa, PSA-arvosta riippumatta. On myös hyvä muistaa, että monesti referoidussa PCPT-tutkimuksessa (Prostatic Cancer Prevention Trial) yli 62-vuotiaista miehistä 9 %:lla todettiin syöpä, kun PSA oli alle 1 ng/ml, 15 %:lla kun PSA oli alle 4 ng/ml ja 25 %:lla kun PSA oli 2,1 – 4 ng/ml.

Erilaisten nomogrammien ja riskilaskureiden avulla voimme arvioida riskin eli millä todennäköisyydellä koepaloista löytyy syöpä. Mutta mikä on hyväksyttävä riskitaso, joka oikeuttaa koepalojen oton? Kuinka paljon koepaloja otetaan varmuuden vuoksi?

PSA ja eturauhassyövän levinneisyys

PSA-arvoa voidaan käyttää hyväksi arvioitaessa jo todetun syövän paikallista leviämisastetta (T-luokka). Todennäköisyys kapselinsisäisestä, kuratiivisesti hoidettavissa olevasta syövästä on yli 70 %, kun PSA on 4-10 ng/ml. Todennäköisyys laskee alle 40 %:n, kun arvo on yli 20 ng/ml. Mutta tässäkään yhteydessä riskiprosentti ei useimmiten auta kliinisessä päätöksenteossa, tarvitaan myös muita levinneisyystutkimuksia.  Etäpesäkkeiden (M-luokka) todennäköisyyttä voidaan myös arvioida PSA:n perusteella; jos se on alle 10 ng/ml, todennäköisyys on alle 1 %:n eikä käytännössä tällöin ole tarvetta isotooppiluustokartoituksen tekemiseen.

PSA ja hoitovaste

Hoitovasteen seurannassa PSA-määritys on parhaimmillaan. Olipa kyse parantavasta (leikkaus tai sädehoito) tai oireita lievittävästä endokriinisestä hoidosta PSA:n lasku aina merkitsee positiivista hoitovastetta. Jos radikaaliprostatektomia on ollut todella radikaalinen eli kaikki syöpä on saatu pois, PSA-arvo putoaa mittaamattomiin. Radikaalisen sädehoidon jälkeen PSA saavuttaa matalan stabiilin ns. nadir-tason. Toisaalta jos PSA alkaa jälleen nousta, se on aina merkki taudin uusiutumisesta. Eturauhasen tunnustelu- eli tuseerauslöydös ei tällöin vaikuta jatkohoidon suunnitteluun ja tekeekin sen tarpeettomaksi.

PSA-määrityksen ”sudenkuoppia”

PSA:n ajallinen vaihtelu voi pahimmillaan olla 30 %. Käytössä on useita kaupallisia PSA:n määritysmenetelmiä, joiden tulokset voivat poiketa toisistaan 20 %, jopa ylikin. Sen sijaan tavallinen eturauhasen tunnustelu ei vaikuta PSA-arvoon eikä ilmeisesti myöskään ejakulaatio. Bakterielli eturauhasen tulehdus, virtsaumpi, virtsaputken katetrointi ja tähystys, koepalojen otto nostavat PSA-arvoa jopa kaksinkertaiseksi. Toisaalta eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon käytettävät lääkkeet, finasteridi ja dutasteridi, laskevat PSA-arvon puoleen. On myös hyvä muistaa polkupyöräilyn mahdollinen PSA:ta nostava vaikutus.

Yhteenveto

Tärkeää on tietää ja muistaa, että PSA on eturauhaspesifinen, mutta ei eturauhassyöpäspesifinen merkkiaine.

PSA-määrityksen käyttö on voimakkaasti lisääntynyt kahden viimeisen vuosikymmenen aikana ja näyttää valitettavan ilmeiseltä, ettei sen käyttöä saada helposti järkevälle tolalle.  PSA-määrityksen avulla löytyy oireettomilta miehiltä entistä enemmän ja useammin varhaisvaiheessa olevia eturauhassyöpiä, joista kuitenkin iso osa on pieniä, kliinisesti ja miehen (potilaan) oireiden, hyvinvoinnin ja elämän pituuden kannalta merkityksettömiä kasvaimia, jotka hoidettuina leikkauksella tai sädehoidolla johtavat vain miehen elämänlaadun heikkenemiseen. Tässä tilanteessa auttaa usein huolella toteutettu miehen aktiivinen seuranta ja myöhemmin tarpeen vaatiessa toteutettu kuratiivinen hoito.

PSA-määritys on hyvä renki, mutta huono isäntä. Se on hyvä apu potilaan oireiden, iän, rodun, geneettisen riskin, eturauhasen tunnustelu-, ultraääni- ja magneettikuvauslöydöksen lisäksi arvioitaessa eturauhassyövän todennäköisyyttä ja koepalojen ottamisen tarvetta.

Miehiä ja heidän omaisiaan ei saa pelotella eturauhassyövän mahdollisuudella, mikä helposti johtaa tarpeettomaan ja turhan usein jatkuvaan PSA-testin ottamiseen ja mahdollisesti turhaan hoitoon. Järki on pidettävä kädessä.

PSA-määritys on pelastanut monen miehen elämän. Myös monen miehen elämänlaatua on heikennetty PSA-määrityksen perusteella löydetyn ”kiltin” syövän takia annetulla turhalla hoidolla. PSA-määritys ei ole läheskään täydellinen eturauhassyövän merkkiaine. Siitä on paljon hyötyä, mutta sitä osattava käyttää oikein.

Oheinen kuva havainnollistaa hyvin PSA-määrityksen ongelmallisuuden:

Viivadiagrammi potilaan PSA-arvoista eri ajankohtina

II/2003 oireeton 61-vuotias mies, eturauhasen oikea lohko tunnustellen selvästi epäilyttävä syövän suhteen. Eturauhasen painoarvio ultraäänitutkimuksessa 36 g Kokonais-PSA vaihdellut välillä 2,1 – 10,8 ng/ml. Vapaa/kokonais-PSA-suhde vaihdellut välillä 35 – 8 % 36 koepalaa otettu, syöpää ei ole löytynyt.

 

 

 

 

Kirjallisuusviitteet saatavissa kirjoittajalta.