Hormonaalisten hoitojen historiaa

Hormonaalisten hoitojen historiaa

Ns. aksessorisena eli lisäsukurauhasena eturauhanen on miessukupuolihormonien eli androgeenien vaikutuksen alainen. Valtaosa androgeeneista muodostuu kivesten Leydigin soluissa. Vähäisessä määrin niitä muodostuu myös lisämunuaisten kuorikerroksessa.

Kastraatio ja estrogeenihoito

Jo 1780-luvun lopussa skottilainen, “tieteellisen kirurgian” isäksikin kutsuttu John Hunter osoitti sonneilla suoran vaikutuksen kivesten ja eturauhasen välillä (1).  Kastroiduilla eläimillä eturauhanen, Cowperin rauhaset ja periuretraaliset rauhaset olivat kutistuneet ja eritystoiminta heikentynyt. Sata vuotta myöhemmin amerikkalainen J. William White totesi koirilla kastraation aiheuttavan eturauhasessa glandulaarisen atrofian ja rauhasen painon laskun (2). Kastraatiota alettiin käyttää miesten suurentuneen eturauhasen aiheuttaman virtsaretention hoidossa, mutta hoitotulokset olivat kuitenkin vaihtelevia ja ennustamattomia, koska tuolloin ei vielä osattu tehdä erotusdiagnoosia prostatahyperplasian ja -syövän välillä. Vuonna 1935 amerikkalainen Clyde Deming työtovereineen osoittikin, että kastraatio sai aikaan ihmisen normaalin eturauhasen kutistumisen, mutta ei vaikuttanut hyperplastiseen prostataan (3).

Vuonna 1936 urologian oppikirjassaan amerikkalaiset Edward L. Keyes ja Russell S. Ferguson kertovat käyttäneensä vuodesta 1932 lähtien ns. radio-orkiektomiaa muutamien eturauhassyöpäpotilaiden hoidossa (4). Jotkut potilaat hyötyivät röntgensäteilytyksellä aikaansaadusta kastraatiovaikutuksesta. Samoin vuonna 1941 A.D. Munger julkaisi lupaavia tuloksia röntgenkastraatiohoidosta levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (5).

Vuonna 1938 Robert Moore ja Allister McClellan osoittivat, että myös estrogeeni-injektiot aiheuttivat atrooffisia muutoksia epiteelisolukossa, mutta niilläkään ei ollut vaikutusta prostatahyperplasiaan (6).

1940-luvun alussa Charles Brenton Huggins ja Clarence V. Hodges lopullisesti osoittivat levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla kirurgisen kastraation ja estrogeenilääkityksen saavan aikaan kipujen vähenemistä, painon ja hematokriittiarvon nousua ja nimenomaan seerumin happaman fosfataasin laskun (7). 1930-luvun lopussa Ethel ja Alexander Gutman olivat todenneet fosfataasin nousun metastasoinutta eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (8). Hapanta fosfataasia käytettiin eturauhassyövän merkkiaineena aina 1980-luvulle saakka, kunnes sen syrjäytti prostataspesifinen antigeeni (PSA). Nämä Hugginsin uraauurtavat havainnot loivat perustan eturauhassyövän hormonaaliselle hoidolle. Tutkimuksistaan hänet palkittiin Nobelin palkinnolla vuonna 1966.

Pian tämän jälkeen 1940-luvulla “kirurginen kastraatioaalto” eli kivesten poistoleikkaus (orkiektomia) pyyhkäisi yli Yhdysvaltojen ja varsin nopeasti kirurginen kastraatio omaksuttiin käyväksi hoidoksi Euroopassa ja myös Suomessa (9, 10).

Estrogeenihoito saa aikaan ns. kemiallisen kastraation eli se estää aivolisäketasolla kivesten testosteronituotantoa stimuloivan luteinisoivan hormonin (LH) erityksen. Estrogeenihoitona Yhdysvalloissa käytettiin yleisesti suun kautta otettavaa synteettistä, ei-steroidaalista dietylstilbestrolia. Sen sijaan erikoisesti Pohjoismaissa käytettiin lihakseen pistettävää polyestradiolfosfaattia, joka otettiin käyttöön ensimmäisenä Ruotsissa 1970-luvun alussa (11). Alkuvaiheessa sitä käytettiin yhdessä suun kautta otettavan etinylestradiolin kanssa.

Primaarivaiheessa noin 70–80% potilaista reagoi edullisesti hormonaaliseen hoitoon, mutta varsin pian kuitenkin todettiin, että parhaimmillaankin hormonaalinen hoito oli vain palliatiivista: potilaan yleistila koheni, kivut ja virtsaamisvaikeudet helpottivat väliaikaisesti. Lisäksi todettiin, että hormonaalisiin hoitoihin aina liittyy komplikaatiota kuten impotenssia ja vaihdevuosityyppisiä oireita (esim. hikoilun puuskia). Orkiektomia aiheuttaa myös psykologisena sivuvaikutuksena ns. “tyhjän kivespussin” oireen, jonka välttämiseksi otettiin käyttöön jo 1940-luvun alkupuolella ns. subkapsulaarinen orkiektomia, jossa poistetaan vain hormoneja ja siittiöitä tuottava osa kiveksistä (12). Lisäksi estrogeenihoito aiheutti suurella osalla potilaista sydän- ja verisuonitautikomplikaatiota (sydän- ja aivoinfarkti, verisuonitukokset). Estrogeenihoidon aiheuttaman gynekomastian estämiseksi on käytetty ennen hoidon aloittamista annettua rintojen sädetystä (13).

Koska kuitenkin aina 1980–1990-luvuille saakka eturauhassyöpä diagnostisoitiin valtaosassa tapauksista vasta paikallisesti levinneessä tai jo metastasoineessa vaiheessa, edellä mainittuja hormonaalisen hoidon muotoja käytettiin yleisesti.

LHRH-analogit

Andrew Schally työtovereineen selvitti hypotalamuksen erittämän luteinisoivan hormonin vapauttajahormonin (LHRH) rakenteen ja kehitti synteettisen LHRH-analogin 1970-luvun alussa (14). Kokeellisen ja kliinisen perustan LHRH-analogien käytöstä eturauhassyövän hoidossa loivat kanadalaiset Claude Auclair (15) ja Fernand Labrie (16) työtovereineen. Tämän jälkeen kehitettiin kliiniseen käyttöön useita synteettisiä, mutta luonnollista LHRH-hormonia huomattavasti voimakkaammin vaikuttavia analogeja (busereliini, gosereliini, leuproreliini, triptoreliini, histreliini). Analogit annostellaan joko lihaksensisäisinä pistoksina tai ihonalaisina implantteina. Andrew Schally sai tutkimusansioistaan lääketieteen Nobelin palkinnon vuonna 1977.

Muutaman viikon aikana pistoksesta aivolisäkkeen etulohkon LHRH-reseptorien toiminta estyy (“downregulation”), minkä seurauksena luteinisoivan hormonin (LH) eritys loppuu ja tämä puolestaan saa aikaan kemiallisen kastraation. Heti analogin annostelemisen jälkeen seerumin testosteroni nousee väliaikaisesti voimakkaan LHRH-pitoisuuden nousun takia saaden aikaan “flare-ryöpsähdys”-ilmiön, jonka aikana potilaan eturauhassyövästä johtuvat oireet (virtsaamisvaikeudet, kipu) voivat pahentua. Tämän vaikutuksen estämiseksi analogihoidon alkuvaiheessa käytetään parin viikon ajan antiandrogeeneja. Muutoin LHRH-analogien teho ja sivuvaikutukset ovat verrattavissa orkiektomiaan. Sen sijaan niiltä, kuten kirurgiseltakin kastraatiolta, osin puuttuvat estrogeenihoidon aiheuttamat sydän- ja verisuonitautikomplikaatiot.

Orkiektomiaan ja estrogeenihoitoon liittyvistä negatiivista vaikutuksista johtuen LHRH-analogit vähitellen 1980-ja 1990-luvuilla syrjäyttivät ne eturauhassyövän hormonaalisessa hoidossa.

LHRH-antagonistit

LHRH-antagonistit ovat synteettisiä valmisteita, joiden rakenne muistuttaa luonnollista LHRH-hormonia, mutta niiden vaikutus on antagonistinen. Ne sitoutuvat aivolisäkkeen etulohkon LHRH-reseptoreihin näin estäen luonnollisen LHRH:n sitoutumisen ja sitä kautta LH:n erityksen ja saaden aikaan “farmakologisen hypofysektomian” ja edelleen nopean kemiallisen kastraation, johon ei liity alkuvaiheen testosteroniryöpsähdystä kuten agonistihoitoon (17). 1980-luvun jälkeen on kehitetty kymmenittäin LHRH-peptidijohdannaisia, joilla on antagonistinen vaikutus (18). Levinneen, hormonisensitiivisen eturauhassyövän hoidossa oli ensimmäisenä käytössä abareliksi Yhdysvalloissa vuodesta 2003 lähtien (19). Aiheuttamiensa allergisten reaktioiden takia se poistettiin kuitenkin käytöstä kaksi vuotta myöhemmin. Degareliksi on tällä hetkellä ainoa myös Euroopan maissa vuodesta 2009 lähtien käytössä oleva LHRH-antagonisti. Degareliksi annostellaan ihonalaisena pistoksena kerran kuukaudessa. Pitkäaikaisseurantatutkimusten perusteella degareliksi näyttäisi olevan tehokkaampi kuin leuproreliini (20). Tuoreen tutkimuksen mukaan degareliksi näytti aiheuttavan merkittävästi vähemmän kardiovaskulaarisia komplikaatioita kuin perinteinen agonistihoito (21). Muutoin sivuvaikutukset ovat verrattavissa muiden kastraatiohoitojen aiheuttamiin.

Antiandrogeenit

Antiandrogeenit ovat lääkkeitä, jotka estävät androgeenien vaikutuksen eturauhassyöpäsoluissa estämällä niiden sitoutumisen solutuman hormonireseptori-molekyyliin. Näin ollen nämä lääkkeet estävät myös lisämunuaisista erittyvien androgeenien vaikutuksen.

Syproteroniasetaatti on steroidaalinen, synteettinen antiandrogeeni, joka on ollut kliinisessä käytössä jo vuodesta 1964 lähtien (22). Koska syproteroniasetaatti on myös progesteroniagonisti, se vaikuttaa aivolisäkkeen kautta jarruttavasti LH:n eritykseen ja tätä kautta saa aikaan testosteronin laskun, mistä sivuvaikutuksena on mm. impotenssi. Tämän sivuvaikutuksen ja syproteroniasetaatin aiheuttamien maksavaurioiden takia alettiin kehittää ns. puhtaita, ei-steroidaalisia antiandrogeeneja, joista ensimmäisenä tuli käyttöön flutamidi 1970-luvulla (23). Nilutamidi ja bikalutamidi tulivat kliiniseen käyttöön 1990-luvun puolivälissä. Bikalutamidi on kuitenkin nykyään syrjäyttänyt ne merkittävästi vähäisemmän maksatoksisuutensa ansiosta. Pidemmän puoliintumisajan johdosta bikalutamidia voidaan myös annostella vain kerran päivässä (24).

Ns. toisen polven antiandrogeenit (androgeenisignalointireitin inhibiittorit, ARSI), kuten entsalutamidi, jonka vaikutus tulee androgeenireseptorin salpauksen kautta, estävät entistä tehokkaammin androgeenisignalointireitin toimintaa. Niiltä puuttuu myös agonistinen vaikutus, joka on vanhojen antiandrogeenien haitallinen ominaisuus (25).  Entsalutamidin on osoitettu pidentävän merkittävästi elinaikaa potilailla, jotka sairastavat kastraatioresistenttiä metastasoitunutta eturauhassyöpää ja jotka ovat jo saaneet dosetakselisolunsalpaajahoidon (26).

Maksimaalinen androgeenisalpaus (MAB)

Tässä hoitomuodossa kastraatioon (kirurginen tai LHRH-agonistilla tai -antagonistilla aikaansaatu) liitetään antiandrogeenihoito. Hoidon tarkoituksena on estää sekä kives- että lisämunuaisperäisten androgeenien vaikutus. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset tehtiin 1980-luvulla yhdistämällä LHRH-analogi leuproreliini ja antiandrogeeni flutamidi (27). Myöhemmissä tutkimuksissa antiandrogeenina on useimmiten ollut bikalutamidi. Hoitotulokset eivät ole kuitenkaan ole olleet parempia verrattuna pelkkään kastraatiohoitoon (28).

Jaksottainen androgeenisalpaus (IAB)

Jaksottaisessa eli intermittoivassa androgeenisalpaushoidossa endokriininen hoito keskeytetään sovitun ajan kuluttua tai kun PSA-arvo on laskenut sovitun rajan alapuolelle ja aloitetaan uudelleen, kun PSA-arvo alkaa nousta. Oletuksena on, että näin menetellen syöpäsolujen muuttuminen hormoniresistenteiksi kestää kauemmin ja tämän seurauksena myös ennuste paranee. Myös hoidon aiheuttamien sivuvaikutusten ja kustannusten oletetaan vähenevän.

Vuonna 1986 kanadalainen Laurence Klotz työtovereineen julkaisi ensimmäisen kliinisen tutkimuksen jaksottaisesta androgeenisalpauksesta (29). Se koski tosin vain 20 potilasta, joista 19 hoidettiin dietylstilbestrolilla ja yksi flutamidilla. Tulokset olivat rohkaisevia, mutta myöhemmistä lukuisista tutkimuksista huolimatta edelleen on epäselvää, onko jaksottainen hoito missään suhteessa parempaa jatkuvaan androgeenisalpaukseen verrattuna (30).

Lisämunuaisen kuorikerroksen gonadokortikoidien inhibiittorit

Jo 1980-luvulla kokeiltiin ketokonatsolia ja aminoglutetimidia levinneen, hormoniresistentin eturauhassyövän hoidossa (31). Molemmat ovat paitsi aromataasin inhibiittoreita estäen estrogeenisynteesiä, myös lisämunuaisten steroidogeneesin inhibiittoreita saaden aikaan veren testosteronin laskun. 1990-luvun alussa englantilainen Gerry Potter työtovereineen kehitti nykyisin sieni-infektioiden hoidossa käytettävästä ketokonatsolista uudentyyppisen hormonaalinen lääkkeen nimeltään abirateroni (32). Se estää lisämunuaisten kuorikerroksessa CYP17A1-hydroksylaasientsyymin toimintaa vähentäen gonadokortikoidien (testosteronin esiasteiden) eritystä ja näin heikentää testosteronivaikutusta eturauhasessa. Abirateroni on suun kautta, yhdessä prednisonin kanssa otettava lääke, joka on hyväksytty käytettäväksi (toistaiseksi) kastraatioresistentin levinneen eturauhassyövän hoitoon Euroopan alueella vuodesta 2012 alkaen.

1940- ja 1950-luvuilla kokeiltiin myös kirurgista adrenalektomiaa (33,34) ja hypofysektomiaa (35) eturauhassyövän hoidossa, mutta tulokset olivat huonoja sekä hoidon vaikutuksen, että komplikaatioiden suhteen.

Sakari Rannikko
urologian professori emeritus
Helsingin yliopisto

Kirjallisuusviitteet:

  1. Hunter, J. Observations on Certain Parts of the Animal Oeconomy. In: Palmer J.F., ed. The complete works of John Hunter. Vol. 4. Philadelphia: Haswell, Barrington, and Haswell; 1841: 68
  2. White, J.W.: The results of double castration in hypertrophy of the prostate. Ann. Surg., 22: 1, 1895
  3. Deming, C. L., Jenkins, R. H. & Van Wagenen, G. Further studies in the endocrinological relationship of prostatic hypertrophy. J. Urol. 34, 678 (1935)
  4. Keyes E. L, Fergusson RS. Treatment of malignant tumors of the prostate. Kirjassa: Keyes EL, Fergusson RS (toim.). Urology (6. painos). New York: Appleton-Century. 1936: 425 – 426
  5. Munger A.D. Experiences in the treatment of carcinoma of prostate with irradiation of the testicles. J Urol 1941; 46: 1007 – 1011
  6. Moore, R. A. & McClellan, A. M. Histological study of the effect of the sex hormones on the human prostate.  J.Urol. 40, 641 (1938)
  7. Huggins, C.B., Hodges, C. V. Studies on prostate cancer: 1. The effects of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1, 203 (1941)
  8. Gutman, A. B., Gutman, E. B. An “acid” phosphatase occurring in the serum of patients with metastasizing carcinoma of the prostate gland. J. Clin. Invest. 17, 473–478 (1938)
  9. Paalanen A. Malignant prostate. Ann Chir Gynaecol Fenn Suppl. 1956, 45; 10: 1-22
  10. Perttala Y. Treatment of carcinoma of the prostate. A study of 122 follow-up cases.  Ann Chir Gynaecol Fenn. 1964;53: 241–51
  11. Jönsson G. Treatment of prostatic carcinoma with polyestradiolphosphate combined with ethinylestradiol. Scand J Urol Nephrol. 1971; 5: 97
  12. Riba L.W.N. Subcapsular castration for carcinoma of prostate.  J Urology. 1942; 48: 384–387
  13. Alfthan O, Holsti L. Prevention of gynecomastia by local roentgen irradiation in oestrogen-treated prostatic carcinoma. Scand J Urol Nephrol. 1969; 3: 183
  14. Schally A.V., Kastin A, J., Arimura A. Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone. Structure, physiology and clinical studies. Fertil Steril.  1971; 22: 703–721
  15. Auclair C, Kelly PA, Labrie F, Coy DH & Schally AV. Inhibition of testicular luteinizing receptor level by treatment with a potent luteinizing hormone-releasing hormone agonist of human chorionic gonadotropin. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1977; 76: 855–862
  16. Labrie F, Dupont A, Be´langer A, Cusan L et al.  New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clinical and Investigative Medicine. 1982; 5: 267–275
  17. Broqua P, Riviere P.J, Conn P.M et al. Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelix. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 95–102.
  18. Herbst KL. Gonadotropin-releasing hormone antagonists. Current Opinion in Pharmacology 2003; 3: 660 – 666
  19. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D, Fotheringham N, Campion M, Garnick MB; Abarelix Study Group.  A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology. 2001 Nov; 58(5):756–61
  20. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008; 102 (11): 1531 – 1538
  21. Albertsen P.C, Klotz L, Tombal B, Grady J, Olesen T.K, Nilsson J. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. Eur Urol 2014; 65(1): 565–573
  22. Scott WW, Schirmer HKA. A new oral progestational steroid effective in treating prostatic cancer. Trans Am Assoc Genito-urinary Surg. 1966; 58: 54
  23. Liao S, Howell D.K, Chang TM. Action of a nonsteroidal antiandrogen, flutamide, on the receptor binding and nuclear retention of 5-alfa-dihydrosterone in rat ventral prostate. Endocrinology 1974; 94: 1205–1209
  24. Gao W, Kim J, Dalton J.T. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Nonsteroidal Androgen Receptor Ligands. Pharm Res. 2006; 23; 8: 1641 – 1658
  25. Tran C, Ouk S, Clegg NJ et al. Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer. Science. 2009; 324: 787–790
  26. Scher HI, Fizazi K, Saad F ym. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:1187–923
  27. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG et al.  A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med. 1989 Aug 17; 321(7):419–24.
  28. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B ym. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002; 95:361–76
  29. Klotz LH, Herr HW, Morse MJ, Whitmore WF Jr. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1986; 58: 2546 – 2550
  30. Wolff JM, Abrahamsson P-A, Irani J, Calais da Silva F. Is intermittent androgen-deprivation therapy beneficial for patients with advanced prostate cancer?  BJU Int. 2014; 114 (4): 476–483
  31. Elomaa I, Taube T, Blomqvist C, Rissanen P, Rannikko S, Alfthan O. Aminoglutethimide for advanced prostatic cancer resistant to conventional hormonal therapy. Eur Urol 1988; 14:104–106.
  32. Potter GA, Barrie SE, Jarman M, & Rowlands MG. Novel steroidal inhibitors of human cytochrome P45017 alpha (17 alpha-hydroxylase-C17,20-lyase): potential agents for the treatment of prostatic cancer. Journal of medicinal chemistry 1995; 38 (13), 2463–71
  33. Huggins C, Scott WW. Bilateral adrenalectomy in prostatic cancer. Ann Surg. 1945; 122:1031.
  34. Huggins C, Bergenstal DM. Effect of bilateral adrenalectomy on certain human tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 1952; 38:73
  35. Luft R, Olivecrona H, Sjögren B. Hypofysektomi på människa. Nord med. 1952; 47: 351 – 354
  36. Murphy WT, Schwippert H. Pituitary irradiation in prostatic cancer. Radiology 1951; 56: 376 – 379
  37. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A ym. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005
  38. Fizazi, K. ym. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med 2020; 383:1040-1049